Indicaciones del Mogamulizumab

• AUTOR : Subramaniam J, Whiteside G, Croxtall J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Mogamulizumab: First Global Approval
• CITA : Drugs 72(9):1293-1298, 2012
• MICRO : El mogamulizumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor de quimioquinas CC4 (CCR4), útil para el tratamiento de ciertas neoplasias hematológicas caracterizadas por la presencia de linfocitos T CCR4. El fármaco, que ejerce sus efectos mediante reacciones de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, ha sido aprobado en Japón para el tratamiento de los pacientes con leucemia/linfoma de células T del adulto, en recaída o refractaria.

Introducción

La leucemia/linfoma de células T del adulto (LLTA) se vincula a la infección por el virus linfotrófico de las células T de tipo 1 humano (HTLV-1), que es endémico en el sudoeste de Japón, el Caribe y algunas regiones de África. En estas zonas, la prevalencia estimada de infección es de 5% a 10%. En cambio, en algunos países de Sudamérica, la seroprevalencia estimada es muy inferior: cercana al 2%. En las áreas no endémicas, por ejemplo en Europa y Estados Unidos, la infección se produce particularmente en los inmigrantes de zonas endémicas. En la actualidad, las opciones terapéuticas para la LLTA, una enfermedad de pronóstico muy desfavorable, son muy limitadas, ya que se caracteriza por la resistencia a los antineoplásicos habituales.

En la mayoría de los enfermos con LLTA, las células tumorales expresan el receptor para quimioquinas CCR4, por lo que este antígeno representa un nuevo blanco terapéutico. El mogamulizumab (Mogab) es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 contra el CCR4. Se caracteriza por la ausencia de fucosa en los oligosacáridos de la fracción Fc y, por lo tanto, tiene mayor citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, por sus siglas en inglés). En 2012, fue aprobado en Japón para el tratamiento de la LLTA CCR4+, refractaria o resistente, a partir de las observaciones de un estudio de fase II en 27 enfermos con LLTA CCR4+ en el cual se analizó su eficacia, seguridad y propiedades farmacocinéticas. Se administra por vía intravenosa 1 vez por semana (en un total de 8 infusiones), en dosis de 1 mg/kg.

Propiedades farmacodinámicas

In vitro, el Mogab se asocia con intensa actividad ADCC contra las células CCR4+ de LLTA. Carece de citotoxicidad mediada por complemento y no ejerce efectos antitumorales directos. El efecto ADCC contra las células de la LLTA y otros tipos de linfomas periféricos de células T (LPT) parece depender de la actividad citotóxica de los linfocitos efectores autólogos. En este contexto, la actividad ADCC del Mogab depende fundamentalmente del recuento de células asesinas naturales (NK) y no de la intensidad de expresión del CCR4 en la superficie de las células de LLTA.

Un estudio en el que se compararon las subpoblaciones de linfocitos T en la sangre periférica de controles y pacientes con LLTA CCR4+ en recurrencia mostró que, antes del tratamiento, el número de células circulantes CD4+/CCR4+ era sustancialmente mayor en los enfermos con LLTA respecto de los sujetos sanos; sin embargo, luego de la primera infusión de Mogab, el número de células se redujo considerablemente. El descenso se mantuvo durante al menos 4 meses después de la octava administración.

Propiedades farmacocinéticas

En el principal ensayo de fase II, la concentración plasmática máxima (Cmáx) y mínima fue de 42.9 ± 14.2 µg/ml y 33.6 ± 10.6 µg/ml, respectivamente, luego de 8 infusiones semanales de Mogab de 1 mg/kg. Los valores del área bajo la curva (ABC) de concentración y tiempo a los 7 días (ABC0-7) fueron de 6 297 ± 1 812 µg h/ml, en tanto que la vida media plasmática fue de 422 ± 147 horas después de la octava infusión.

En un estudio de fase I en pacientes con LLTA o LPT, la Cmáx a la cuarta semana fue de 323.7, 2 806.7, 15 181.2 y 41 373.7 ng/ml luego de la administración de 0.01, 0.1, 0.5 y 1 mg/kg, respectivamente, de modo que la farmacocinética depende de la dosis. Los valores del ABC0-7 también se incrementaron en relación con la dosis. Los resultados de los estudios de fase II sugirieron que la dosis óptima del Mogab es de 1 mg/kg.

Ensayos clínicos

En un estudio clínico de fase II en 26 pacientes con LLTA CCR4+ en recidiva, después de la quimioterapia, el índice de respuesta global asociado al tratamiento con Mogab en dosis de 1 mg/kg por semana durante 8 semanas fue de 50%. Ocho enfermos tuvieron respuesta completa. La mediana de la supervivencia sin progresión y de la supervivencia global fue de 5.2 y 13.7 meses, respectivamente.

Otro estudio en enfermos con síndrome de Sézary/micosis fungoide mostró un índice de respuesta global de 39% (47% y 35%, respectivamente). Dos y 13 pacientes con linfomas cutáneos de células T (LCCT) lograron la respuesta completa y parcial, respectivamente. En una investigación en marcha de fase I/II en enfermos con LCCT que habían recibido quimioterapia con anterioridad, se investiga la eficacia del tratamiento con Mogab en dosis de 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg y 1 mg/kg 1 vez por semana.

Otra investigación en 16 enfermos con LLTA o LPT mostró índices de respuesta objetiva de 31%. Dos pacientes (13%) presentaron respuesta completa y 3 (19%), respuesta parcial. La mediana de la supervivencia sin progresión fue de 46 días. En el estudio se comprobó una rápida desaparición de las células tumorales en la sangre periférica luego de la infusión de Mogab. Tres pacientes lograron la respuesta clínica o la estabilidad de la enfermedad después de la terapia.

Efectos adversos

En general el Mogab se toleró bien; los efectos adversos más comunes en los ensayos de fase II fueron las reacciones en el sitio de la infusión (89% de los enfermos) y los exantemas (63% de los casos). Las reacciones locales probablemente obedezcan a las citoquinas y moléculas citotóxicas liberadas por las células NK activadas.

El tratamiento se asoció con toxicidad no hematológica de grado 2 o mayor, por ejemplo, aumento de las transaminasas hepáticas, hipoxemia, prurito, aumento de la gamma glutamiltransferasa e hipofosfatemia. Los efectos adversos hematológicos de grado 2 o mayor incluyeron linfopenia (96%), leucopenia (56%), neutropenia (33%), trombocitopenia (26%) y anemia (15%). Cinco pacientes tuvieron exantemas de grado 3 y 1 presentó síndrome de Stevens-Johnson. Todos los efectos adversos fueron controlables. No se detectaron anticuerpos contra el Mogab en ningún caso.

En el estudio de fase I/II de los Estados Unidos, los efectos adversos más frecuentes fueron las náuseas, la cefalea, los escalofríos, la fiebre, las reacciones relacionadas con la infusión y el dolor lumbar. La mayoría fueron de intensidad leve a moderada, y no parecieron relacionarse con la dosis.

Quince de los 16 pacientes con LLTA o LPT en recidiva evaluados en un estudio de fase I de ajuste de la dosis del Mogab presentaron toxicidad hematológica de grado 3 o 4 (linfopenia, neutropenia y leucopenia). El herpes zóster, la neutropenia febril, los exantemas y las reacciones agudas relacionadas con la infusión fueron los efectos adversos no hematológicos de grado 3. Su frecuencia y gravedad no se relacionaron con la dosis.

Pruebas diagnósticas para la identificación de los enfermos con posibilidad de respuesta al Mogab

En la actualidad se dispone de 2 ensayos comerciales para identificar a los enfermos con mayores probabilidades de responder al tratamiento con Mogab. Estos permiten detectar, mediante inmunohistoquímica (en muestras de ganglios linfáticos o de la piel) o citometría de flujo, la presencia o ausencia de células CCR4+.

Estudios en marcha

Un ensayo de fase II de Japón, de diseño abierto, evalúa la eficacia del Mogab en combinación con otros antineoplásicos en enfermos con LLTA CCR4+ sin tratamiento previo. Otro estudio de fase II en enfermos con LPT en recaída o refractarios tiene por finalidad determinar el índice de respuesta global. Por su parte, una investigación japonesa comenzada en 2012 está incorporando enfermos con linfoma de células NK o T CCR4+ en recaída posterior a la quimioterapia inicial. Por último, una investigación de los Estados Unidos de fase I/II completó recientemente el reclutamiento de 47 pacientes con LPT o LCCT; el objetivo es determinar la dosis máxima tolerada de Mogab administrado por vía intravenosa.

Otras indicaciones. Conclusiones

El CCR4 es importante para el mantenimiento de la respuesta inflamatoria asociada con los linfocitos T colaboradores de tipo 2 en las vías aéreas de los pacientes con asma. Por ende, el Mogab podría ser útil en estos casos. Recientemente, en los Estados Unidos, se inició un estudio de fase I en 48 sujetos con asma con el propósito de conocer la seguridad, la tolerabilidad, y las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del medicamento.

El Mogab recibió la primera aprobación en Japón en marzo de 2012 para el tratamiento de LLTA CCR4+ en recaída o remisión, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Oncología