Influencia de la Resistencia Antibiótica en el Tratamiento de la Tuberculosis

• AUTOR : Althomsons S, Cegielski J
• TITULO ORIGINAL : Impact of Second-Line Drug Resistance on Tuberculosis Treatment Outcomes in the Unit States: MDR-TB is Bad Enough
• CITA : International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 16(10):1331-1334, Oct 2012
• MICRO : El aumento en la mortalidad y la disminución en las tasas de finalización del tratamiento de la tuberculosis en los casos resistentes a las rifamicinas fue igual o mayor que en los casos con resistencia a cualquier fármaco de segunda línea.

Introducción

La tuberculosis multirresistente (TBMR) se define como el cuadro infeccioso producido por una forma de Mycobacterium tuberculosis que presenta resistencia, por lo menos, a la isoniazida y una rifamicina, los dos fármacos antituberculosos más eficaces. Durante las décadas de 1980 y 1990 tuvo lugar en EE.UU. una epidemia de TBMR, lo cual llevó a la creación de nuevas normativas para el diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis (TB). Así, se determinó que debía realizarse el cultivo y el estudio de susceptibilidad antibiótica en todos los pacientes sospechosos de TB e informar sus resultados al sistema nacional de vigilancia para la TB (SNVTB). Los pacientes con TBMR deben tolerar tratamientos de hasta dos años de duración usando múltiples fármacos de segunda línea (FSL), los cuales presentan efectos adversos de mayor gravedad que aquellos de primera línea (FPL).

Desde 1997, la proporción de casos de TBMR en EE.UU. corresponde al 1% de los casos totales de TB sin antecedentes de la enfermedad. El surgimiento a nivel mundial de casos con gran resistencia a fármacos ha llevado a que se estudie la susceptibilidad a los FSL en las cepas resistentes de M. tuberculosis.

El tratamiento de la TB con FPL está respaldado por décadas de desarrollo de ensayos clínicos controlados que cuantifican las tasas de curación y mortalidad esperables con las formas sensibles del germen. En contraste, no hay información similar acerca de las formas resistentes de la micobacteria. De esta manera, a pesar de que los FSL son usados en las formas resistentes de la enfermedad, no ha sido definido el impacto que dicha resistencia tiene sobre los resultados del tratamiento y sobre la mortalidad. Mediante la información provista por el SNVTB, se identificaron casos de resistencia a la isoniazida y sin resistencia a ésta, o a cualquiera de las rifamicinas, que además mostraban falta de susceptibilidad frente a FSL. Entre los casos con resistencia a FPL, se compararon aquellos que tenían resistencia adicional contra FSL con los que no la tenían. El objetivo fue determinar el impacto de la resistencia a los FSL en la mortalidad y en la finalización eficaz del tratamiento.

Población en estudio y métodos

La TB es una enfermedad notificable y virtualmente todos los casos son informados al SNVTB. Se analizó la información obtenida entre 1993 y 2007. Se incluyeron en el estudio a aquellos pacientes vivos al momento del diagnóstico, con infección confirmada por cultivo y con resultados respecto a la susceptibilidad del germen a la isoniazida y las rifamicinas. La información fue obtenida como parte de la vigilancia de rutina que se hizo de la enfermedad.

Los casos fueron clasificados de acuerdo con el patrón de resistencia que mostraron frente a cuatro combinaciones distintas de FPL. Estos cuatro grupos fueron luego subdivididos de acuerdo a tres patrones distintos de resistencia a FSL. Para cada categoría de resistencia a FPL se compararon casos con resistencia adicional y sin ella a cada una de las tres categorías de FSL. Se evaluaron la mortalidad y la finalización eficaz del tratamiento.

Se hicieron análisis estratificados para entender el impacto del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y de la disponibilidad de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) en los resultados obtenidos. Se estratificaron los resultados según si el paciente era VIH positivo, negativo o desconocido, para identificar si la infección por el virus contribuía a la mortalidad. Aproximadamente un 20% de los casos provinieron de estados que no aportaban información sobre el VIH al Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Debido a que la TARGA estuvo disponible a partir de 1998, la información fue estratificada en los períodos de 1993 a 1998 frente a 1998 a 2007 para medir el impacto de ésta.

Resultados

El total de casos que cumplieron los criterios de inclusión fue de 195 518. De estos, 178 145 eran susceptibles a la isoniazida y las rifamicinas, de los cuales un 90% finalizó el tratamiento de manera eficaz y un 10% falleció. Todos los patrones de resistencia a FPL con resistencia adicional a FSL presentaban una menor proporción de casos con finalización eficaz del tratamiento y una mayor mortalidad que los casos con el mismo patrón de resistencia a FPL pero sin la resistencia adicional a FSL. La única excepción correspondió a la falta de susceptibilidad a la isoniazida, en donde la presencia de la falta de sensibilidad adicional a FSL inyectables se asoció con una mayor proporción de pacientes que terminaban el tratamiento de manera eficaz y a una menor mortalidad. El único resultado que mostró ser estadísticamente significativo correspondió a la comparación entre pacientes con TBMR susceptibles a las FSL con los casos de TBMR que presentaban resistencia a las FSL.

Por lo general, la magnitud de la diferencia asociada con la resistencia a FSL inyectables resultó mayor en comparación con la falta de susceptibilidad a las fluoroquinolonas, pero el valor de p era menor.

La información estratificada de acuerdo con el estado serológico del paciente en relación con el VIH (positivo, negativo o desconocido) o según el período (1993 a 1998 frente a 1998 a 2007) mostró, como era de esperarse, que aquellos pacientes VIH positivos durante el primer período tuvieron peores resultados. De cualquier forma, ni el estado serológico del paciente frente al VIH

ni el período cronológico parecieron ejercer influencia sobre los resultados en cuanto a la resistencia a las FSL.

Los pacientes con falta de sensibilidad a una rifamicina tuvieron menores tasas de finalización eficaz del tratamiento y mayores índices de mortalidad que aquellos sensibles a las rifamicinas. Este resultado se hizo extensivo a cada patrón correspondiente de resistencia a FPL, sea con resistencia asociada con FSL o sin ella. Entre los pacientes con TB sensible a la isoniazida y a las rifamicinas, un 90% completó el tratamiento de forma eficaz y un 10% falleció; entre aquellos con resistencia a cualquier rifamicina, un 78% terminó el tratamiento eficazmente y un 22% falleció.

Discusión

Debido a que la información usada en este trabajo refleja a la población total de casos de TB en EE.UU., las inferencias estadísticas no tienen su significado convencional. Las diferencias entre grupos deben entenderse como verdaderas diferencias, independientemente de su valor de p.

En términos de resultados terapéuticos obtenidos, la resistencia a la isoniazida asociada con la falta de sensibilidad a las FSL resultó en una peor evolución en comparación con la resistencia a la isoniazida pero con sensibilidad a los FSL, con excepción de los FSL inyectables. Para todas las categorías, los resultados obtenidos cuando había una falta de sensibilidad a las rifamicinas fueron notablemente peores, independientemente de la resistencia a los FSL. Esto sugiere que la resistencia a las rifamicinas en sí tuvo una influencia singular en la eficacia del tratamiento.

Salvo por una excepción, cada categoría de resistencia a FPL con falta de sensibilidad adicional a los FSL mostró peores resultados que los casos sensibles a los FSL. La única excepción correspondió a la resistencia concomitante a la isoniazida y a los FSL inyectables. Esto podría deberse al escaso número de pacientes en este grupo (n = 46), en donde sólo falleció una persona.

Entre los casos resistentes a los FSL, los resultados difirieron mucho entre aquellos con resistencia a los agentes inyectables y sin ella. Esto podría estar relacionado con su eficacia intrínseca o con su disponibilidad y uso largamente establecidos; podría ser que los compuestos inyectables son más eficaces; sin embargo, no han sido comparados en ensayos clínicos.

Una limitación de este estudio es que el informe de la sensibilidad a los FSL no es universalmente requerido; sólo en un 15% de los casos confirmados por cultivo se comunicó dicha sensibilidad. De cualquier forma, este estudio se centró en aquellos casos con resistencia a los FPL y con resultados conocidos respecto de la susceptibilidad a los FSL. El Clinical and Laboratory Standards Institute recomienda que la sensibilidad a los FSL sea evaluada en aquellos pacientes que presenten resistencia a una rifamicina o a cualquiera de los otros dos FPL. Debido a que toda la información utilizada para este estudio provino del SNVTB, las conclusiones obtenidas se refieren a la población estadounidense únicamente, y podrían no ser aplicables a otros contextos. Otra limitación importante es que la información proveniente del sistema de vigilancia no abarca a la totalidad de la información sobre el tratamiento, lo cual podría resultar de importancia al interpretar los resultados en relación con la sensibilidad a los fármacos.

La mayoría de los pacientes con resistencia antibiótica no correspondieron a casos de TBMR. La falta de sensibilidad a la isoniazida sin resistencia a las rifamicinas es cuatro veces más frecuente que la TBMR (1.5% frente a 6.5%). En aquellos pacientes con falta de sensibilidad a un FPL, la presencia de resistencia a FSL se asoció con mayores tasas de incapacidad para completar el tratamiento y de mortalidad. La magnitud de estas diferencias fue sustancialmente menor cuando se compararon los casos sensibles a las rifamicinas con aquellos resistentes. Esto enfatiza el papel crucial que cumplirían las rifamicinas en los pacientes con TB. El aumento en la mortalidad y la disminución en las tasas de finalización del tratamiento en los pacientes resistentes a las rifamicinas fue igual o mayor que en los casos con resistencia a cualquier FSL. De esta forma, los esfuerzos para preservar la eficacia y prevenir la aparición de TBMR deberían ser una prioridad.

Ref : INFECTO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Infectología