Influencia de losTransportadores de Eliminación en el Metabolismo de Fármacos

• AUTOR : Fagiolino P, Vázquez M, Scaramelli A
• TITULO ORIGINAL : Influence of Efflux Transporters on Drug Metabolism: Theoretical Approach for Bioavailability and Clearance Prediction
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 50(2):75-80, Feb 2011
• MICRO : De acuerdo con el modelo de análisis, la inducción de los transportadores de eliminación pareciera cumplir un papel esencial para mantener la actividad enzimática inducida. Su capacidad para cambiar el patrón de eliminación de una droga determinada otorga a los transportadores un papel central en el destino de los fármacos.

 

Introducción

Los transportadores de eliminación, así como las enzimas del sistema citocromo P450, localizadas tanto en intestino como en hígado, juegan un papel importante en la depuración de drogas y en la biodisponibilidad oral. Principalmente, para el caso de fármacos que atraviesan caminos metabólicos, estas proteínas son determinantes en el grado de eliminación y absorción. El papel que desempeñan los transportadores y las enzimas en el metabolismo farmacológico es controvertido. Sin embargo, parece ser real que las bombas de eliminación que movilizan moléculas desde el enterocito hacia la luz gastrointestinal y que causan así una reducción en la concentración del fármaco en el interior de la célula hasta un nivel en que el primer paso de la vía metabólica compite con la tasa de aferencia de primer orden, podría disminuir la disponibilidad de la droga.

Una vez que el fármaco penetra al tracto gastrointestinal, su pasaje por el hígado podría derivar en un retorno al intestino a través de la secreción biliar, y así estos nuevos tránsitos por el enterocito podrían disminuir su biodisponibilidad. En consecuencia, la magnitud de absorción disminuiría tanto por la reducción de la concentración de la sustancia en el sitio de las enzimas como por el sucesivo pasaje a través de ellas. La recirculación enterohepática también explica la potenciación del proceso de depuración de un fármaco. Es así que la sobreexpresión de los transportadores de eliminación podría afectar tanto la biodisponibilidad como la depuración. Por el contrario, la sobreexpresión de las enzimas podría tener un impacto sobre la disponibilidad de un medicamento y disminuirla, incrementando a la vez su depuración, y este resulta el fenómeno más evidente.

En este trabajo se presenta un modelo teórico de pronóstico para la predicción de la concentración de una droga, en la medida en que cambian su biodisponibilidad y su depuración en el transcurso de sucesivas administraciones. Además, se comenta especialmente lo observado en casos de pacientes que reciben medicación antiepiléptica.

La carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital son tres potentes inductores enzimáticos de uso habitual. Los autores describen su farmacocinética utilizando el modelo en estudio.

Farmacocinética de ciertos fármacos antiepilépticos

El principal producto metabólico de la carbamazepina es la carbamazepina-10,11-epoxide. Esta sustancia se genera gracias a la acción del sistema enzimático citocromo P3A4, tanto en intestino como en hígado. Se ha demostrado que esta enzima se localiza en mayor medida en el intestino; por eso, la formación de carbamazepina-10,11-epoxide presistémica predomina en relación con la formación sistémica de esta sustancia. A su vez, la carbamazepina es un sustrato de un transportador de eliminación, la proteína resistente multifármaco, la cual se encuentra en varios tejidos de eliminación (intestino, hígado, riñón), además de la barrera hematoencefálica. La carbamazepina induce la expresión del transportador mediante el mecanismo de regulación del receptor X del núcleo. La bien conocida respuesta no lineal a la carbamazepina, aparentemente se relaciona con la autoinducción dependiente de la dosis y con el tiempo que depende del metabolismo presistémico y sistémico. Además, la respuesta farmacocinética lineal de la carbamazepina-10,11-epoxide a la dosis de carbamazepina parece relacionarse con la propiedad de hetero-inducción de la medicación, causando un impacto tanto en la biodisponibilidad como en la depuración del metabolito. A pesar de la aceptación de las capacidades inductivas de este fármaco, surge la incógnita acerca de cuál es el papel que desempeña el transportador mencionado anteriormente en la respuesta farmacocinética a la acción inductiva de la carbamazepina.

La fenitoína también es capaz de inducir su propio metabolismo, así como se demostró su respuesta no lineal a la dosis debido a la saturación de su capacidad de depuración. El sistema enzimático citocromo P2C9 y el sistema enzimático citocromo P2C19 son los 2 principales causantes de su eliminación; por la distribución esplácnica, pareciera ser que esta función corresponde, principalmente, al hígado. De manera similar a lo que sucede con el fenobarbital y la carbamazepina, este fármaco induce a los transportadores mediante la activación de receptores nucleares. Considerando que la fenitoína constituye un sustrato de los transportadores, su capacidad de inducción de la expresión de estos y de las enzimas genera cierta controversia teniendo en cuenta su limitada eliminación relacionada con la capacidad dependiente de la dosis.

El fenobarbital y la fenitoína son metabolizados por el sistema enzimático citocromo P2C; sin embargo, el primero presenta también una contribución renal. A pesar de que su capacidad de autoinducción se ha probado en animales, en seres humanos solo se ha observado una respuesta farmacocinética lineal como resultado de uso en el largo plazo, o al menos, presenta un comportamiento limitado a su capacidad. La interacción entre fenitoína y fenobarbital demuestra algunas características llamativas, de acuerdo con cuál de los fármacos se considere como agente de interacción. Dependiendo de la concentración de fenitoína, se puede observar un efecto de competencia o de inducción con el fenobarbital durante la eliminación. El efecto inductivo de la fenitoína podría quedar enmascarado si su concentración es lo suficientemente elevada como para competir con el fenobarbital en el sitio de la enzima. Pareciera ser que la fenitoína impide el metabolismo farmacológico de los substratos del sistema enzimático citocromo P2C por competencia en el lugar de la acción enzimática.

Interpretación del modelo de estudio

Mediante la implementación del modelo de farmacocinética desarrollado por los autores, se explicaron los diferentes niveles de exposición plasmática de los 3 fármacos antiepilépticos citados anteriormente, sin importar su similitud para fomentar la inducción de los transportadores y las enzimas o su similar camino enzimático.

Las respuestas farmacocinéticas analizadas fueron: respuesta no lineal para carbamazepina, con incrementos aparentes de depuración oral; respuesta no lineal para la fenitoína, con decremento de depuración oral; y respuesta predominantemente lineal para el fenobarbital. De acuerdo con las consideraciones teóricas, los transportadores de eliminación podrían ejercer una función determinante para la reducción de la biodisponibilidad en los casos en que el sistema paciente-medicación evoluciona de dosis desde administración simple hasta dosis de administración múltiple. La inducción simultánea de las enzimas y de los transportadores favorece un cambio más eficaz del sistema.

Una vez que la concentración plasmática de la droga alcanza su fase de estabilidad, el mantenimiento de este incremento simultáneo de la actividad de enzimas y transportadores pareciera ser necesario para explicar la evolución no lineal en la respuesta al fármaco cuando se cambia la dosis diaria. Cuando las enzimas ya no se encuentran saturadas, la aferencia y la eliminación presistémica se convierten en competidores de primer orden. La sola inducción de los transportadores de eliminación, en la medida en que se incrementa la dosis diaria requerida, ya no es suficiente con la contribución relativa de ambos procesos. La inducción de la actividad enzimática se torna necesaria para incrementar la tasa de eliminación metabólica en relación con la aferencia del fármaco. En ese caso, la biodisponibilidad puede experimentar un cambio dependiente de la dosis. Además, si la capacidad de inducir a los transportadores cesa, se llega al riesgo de saturar tanto a la bomba como a las enzimas a causa del incremento de la concentración secundaria del fármaco a los incrementos en su administración. Entonces, resulta necesario un mantenimiento de las actividades de los transportadores y de las enzimas en forma simultánea.

Los mismos argumentos corresponden al momento en que se incrementa la eliminación, y los cambios como reacción a los incrementos en la dosis son más pronunciados.

Por lo tanto, una relación no lineal entre las concentraciones plasmáticas de carbamazepina en su etapa estable y la dosis diaria de carbamazepina puede argumentarse por la inducción de ambos mecanismos de acción, transportadores y enzimas, que reducen la biodisponibilidad y aumentan la depuración del fármaco. Sin embargo, podría observarse un comportamiento lineal de las concentraciones de carbamazepina-10,11-epoxide como respuesta a la dosis diaria de carbamazepina. En este caso, la sobreexpresión de las bombas de eliminación repercutiría en mayor medida que los cambios enzimáticos.

Conclusión

El modelo de análisis aplicado en este trabajo permite analizar diversas alternativas en las ya conocidas respuestas farmacocinéticas en plasma referidas a fármacos antiepilépticos de administración simple o múltiple. Este mecanismo de análisis del comportamiento de la medicación se elaboró teóricamente sobre la base de los recientes descubrimientos acerca del mecanismo de los transportadores de eliminación. Se logró dilucidar una nueva tarea de los transportadores en relación con el metabolismo de los fármacos estudiados de acuerdo con lo observado en las ecuaciones realizadas, sumado a ciertas consideraciones fisiológicas y farmacocinéticas.

En relación con el modelo de análisis, la inducción de los transportadores de eliminación pareciera cumplir un papel esencial para mantener la actividad enzimática inducida. Su capacidad para cambiar el patrón de eliminación de un medicamento, transfiriendo las moléculas de una vía hacia otra, o guiando a la sustancia hacia una ruta que evita o disminuye la acción enzimática, o favoreciendo la eliminación en lugar de continuar caminos metabólicos, puede otorgar a los transportadores un papel central en el destino de los fármacos.

Además de su función protectora en órganos vitales, como el cerebro y el corazón, los transportadores de eliminación se relacionan en el mecanismo de la epilepsia refractaria, debido a su funcionamiento exacerbado en la barrera hematoencefálica y en las neuronas. Sobre la base de descubrimientos previos, se continúa investigando la concentración del fármaco en la saliva relacionada con la capacidad de expresión de bombas de eliminación, de acuerdo con el fenotipo del paciente. Los resultados preliminares sugieren que la carbamazepina induce su propia secreción en la saliva, tanto en el caso de transferencia de un plan de administración de dosis simple a uno de dosis múltiple como en casos estables de largo plazo en los que se incrementa la dosis diaria.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología