Influencia del Folato sobre las Variables Farmacocinéticas del Etinilestradiol y la Drospirenona

• AUTOR : Wiesinger H, Eydeler U, Diefenbach K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Bioequivalence Evaluation of a Folate-Supplemented Oral Contraceptive Containing Ethinylestradiol/Drospirenone/Levomefolate Calcium versus Ethinylestradiol/Drospirenone and Levomefolate Calcium Alone
• CITA : Clinical Drug Investigation 32(10):673-684, Oct 2012
• MICRO : Las variables farmacocinéticas del etinilestradiol, la drospirenona y el levomefolato cálcico son equivalentes luego de la ingesta del anticonceptivo oral que incluye los tres fármacos, el anticonceptivo oral con etinilestradiol y drospirenona y la ingesta sólo de levomefolato cálcico.

Introducción

La deficiencia de folato durante la gestación es un factor conocido de riesgo para los defectos del tubo neural (DTN); numerosos trabajos demostraron que el aporte de folato antes o después de la concepción reduce sustancialmente el riesgo de DTN. Según las recomendaciones de los EE.UU., todas las mujeres en edad reproductiva o que planifican quedar embarazadas deben recibir suplementos de ácido fólico (AF) de 0.4 mg a 0.8 mg diarios. El aporte de AF debe comenzar al menos un mes antes de la concepción y debe persistir hasta el final del primer trimestre del embarazo. En Europa, se recomienda el consumo de AF, en dosis de 0.4 mg, desde al menos 4 semanas antes de la concepción y hasta 8 a 12 semanas más tarde. Estas normativas ponen de manifiesto la importancia de la ingesta apropiada de AF desde antes de la concepción, ya que el tubo neural se desarrolla y se cierra en el transcurso de los 28 días que siguen a aquélla, momento para el cual el embarazo es desconocido en la mayoría de los casos. Además, añaden los autores, los niveles de folato se incrementan lentamente en el transcurso de varias semanas; por lo tanto, el riesgo de DTN puede permanecer alto unos cuantos días después de iniciada la profilaxis.

La incorporación de suplementos de folato a los anticonceptivos orales (AO) representa una alternativa interesante para lograr el objetivo, ya que de esta forma se asegura el aporte adecuado de AF en las mujeres en edad reproductiva. Asimismo, debido a que la adhesión a los AO suele ser muy alta, se garantizaría el correcto cumplimiento de la profilaxis. Sin embargo, el consumo de folato deber persistir una vez que el uso de AO se interrumpe.

El levomefolato cálcico (LC) es una de las formas disponibles de folato, además de la sal cálcica estable del L-5-metiltetrahidrofolato (L-5-metil-THF), la principal forma de transporte de folato en el plasma, sea cual fuere la forma de administración (con los alimentos o en suplementos). A diferencia del AF, el LC no requiere ser transformado al metabolito activo y, por lo tanto, es totalmente biodisponible, independientemente de los polimorfismos genéticos que afectan la actividad de las enzimas involucradas en la conversión a folato. Además, según los resultados de un estudio, el LC se asocia con menos riesgo de enmascarar los síntomas asociados con la deficiencia de vitamina B12. Administrados en dosis equimolares, el LC y el AF se asocian con aumentos similares del folato en plasma y en los glóbulos rojos.

Recientemente, se creó un AO que incluye 0.03 mg de etinilestradiol (EE), 3 mg de drospirenona (DRO) y LC (0.451 mg). El AO con EE/DRO y LC se administra durante 21 días, seguido de la ingesta durante 7 días de comprimidos con LC únicamente, en la misma dosis. El LC en dosis de 0.451 mg es equivalente a 0.416 mg de L-5-metil-THF, equimolar, a su vez, a 0.4 mg de AF.

El objetivo del presente estudio fue conocer la posible influencia del LC en dosis de 0.451 mg sobre las variables farmacocinéticas del EE/DRO y a la inversa. Para ello se compararon los parámetros farmacocinéticos asociados con la ingesta del AO con EE en dosis de 0.03 mg más DRO en dosis de 3 mg y LC en dosis de 0.451 mg respecto del preparado con EE/DRO y los comprimidos sólo con LC en dosis de 0.451 mg.

Sujetos y métodos

Para la investigación fueron reclutadas mujeres sanas de 18 a 38 años, con un índice de masa corporal de 19 a 28 kg/m2. Todas las participantes referían ciclos menstruales regulares (de 23 a 35 días). Fueron excluidas las mujeres que utilizaban hierbas medicinales, AF o cualquier agente que puede interferir con el metabolismo del folato. El estudio tuvo un diseño aleatorizado, abierto y cruzado, de tres fases de terapia; se llevó a cabo entre 2006 y 2007. Los tratamientos consistieron en EE/DRO (tratamiento A [TA]); EE/DRO/LC (TB) y LC (TC); en forma aleatoria, las mujeres fueron asignadas a una de las seis posibles secuencias de terapia (ABC, ACB, BAC, BCA, CAB o CBA), separadas una de otra por, al menos, un ciclo menstrual. Todos los tratamientos comenzaron entre el tercero y el sexto días del ciclo. Desde una semana antes y hasta 24 horas después de la última ingesta, las participantes debieron cumplir una dieta especial, cuyas características fueron referidas en planillas, durante 3 días, para el cálculo de la incorporación de folato.

Las concentraciones de EE y DRO se determinaron en plasma, en tanto que los niveles de L-5-THF se midieron en el suero, mediante espectrometría de masa con cromatografía líquida. Las muestras de sangre se tomaron 0.5 hora antes de la ingesta del fármaco y en forma seriada hasta 168 horas después. Se calcularon la concentración máxima (Cmáx), el tiempo hasta la Cmáx (tmáx), el tiempo de vida media (t1/2) y el área bajo la curva de concentración y tiempo (ABC), desde tiempo 0 hasta el infinito y hasta la última concentración detectable (ABCinf y ABCúlt, respectivamente).

Las variables principales de evaluación fueron el ABC y la Cmáx para el EE, la DRO y el L-5-THF, valoradas con análisis ANOVA. Se calcularon los intervalos de confianza del 90% (IC 90%) de las medias de los cocientes geométricos (MCG) entre el preparado de prueba (EE/DRO/LC) respecto de los preparados de referencia (EE/DRO o LC). Los efectos del LC sobre la farmacocinética de EE y DRO se conocieron a partir de la comparación del TA (EE/DRO, como referencia) y del TB (EE/DRO/LC). Igualmente, los efectos del EE y la DRO sobre la equivalencia biológica del L-5-metil-THF se valoraron mediante la comparación del TB (EE/DRO/LC) y del TC (LC, como referencia). La bioequivalencia se confirmó en presencia de un IC 90% de 80% a 125%.

Resultados

Cuarenta y cinco mujeres recibieron al menos una dosis de la medicación y 41 de ellas completaron las tres secuencias de terapia. Los análisis de bioequivalencia para la DRO, sin embargo, se realizaron únicamente en 39 pacientes para quienes se dispuso de datos apropiados. Las participantes tenían una media 29.7 años y pesaban 63.5 kg en promedio. La ingesta promedio total de folato en la dieta fue de 226 ± 86 µg/día a 253 ± 161 µg/día en los tres períodos de estudio.

Las medias de las variables farmacocinéticas del EE y de la DRO fueron similares luego de la ingesta de EE/DRO y EE/DRO/LC. Igualmente, los parámetros farmacocinéticos promedio de L-5-metil-THF fueron semejantes luego de la toma de un comprimido con LC únicamente y de un comprimido con EE/DRO/LC. Luego de la administración de EE/DRO, los niveles de L-5-metil-THF se mantuvieron prácticamente sin cambios respecto de los valores basales. Por lo tanto, las intervenciones no ejercieron influencias relevantes sobre los niveles del L-5-metil-THF endógeno.

No se observaron diferencias en ninguno de los parámetros farmacocinéticos del EE y la DRO luego de la ingesta de comprimidos con LC o sin éste. Asimismo, las variables farmacocinéticas del L-5-metil-THF fueron similares en el contexto del tratamiento con EE/DRO o sin EE/DRO.

Las estimaciones puntuales y los IC 90% para las MCG para la Cmáx y el ABCúlt (EE) o el ABCinf (DRO) estuvieron en el espectro de bioequivalencia, establecido de antemano, de 80% a 125%. La farmacocinética del L-5-metil-THF tampoco fue afectada por la administración concomitante de EE/DRO; las estimaciones puntuales y los IC 90% de las MCG de la Cmáx y del ABCúlt estuvieron en el espectro considerado.

De esta forma, se confirmó la bioequivalencia de la exposición a EE y DRO luego de la ingesta de un comprimido de EE/DRO/LC y la toma de un comprimido de sólo EE/DRO.

La equivalencia también se confirmó para el L-5-metil-THF, luego de la administración de EE/DRO/LC y la ingesta de comprimidos sólo con LC (para las MCG con corrección y sin corrección del L-5-metil-THF).

El 88.9% de las participantes presentó al menos un efecto adverso; sin embargo, ninguno de ellos fue de intensidad grave. Una paciente debió interrumpir el protocolo por síncope vasovagal, probablemente no vinculado con la terapia. Los efectos adversos más comunes fueron la disminución de los niveles séricos de ferritina (62.2% de los casos), por lo general en el período de seguimiento y casi con seguridad atribuibles a las extracciones frecuentes de sangre. Otros efectos adversos fueron las náuseas (31.1%), las cefaleas (28.9%), los vómitos (26.7%) y la metrorragia (22.2%).

Discusión

El presente estudio aleatorizado, abierto y cruzado, de tres períodos, en mujeres jóvenes sanas, reveló que el índice y la magnitud de la absorción del EE y de la DRO no se modifican cuando ambos fármacos se administran en simultáneo con LC en dosis de 0.451 mg. Igualmente, la biodisponibilidad del L-5-metil-THF no se modificó en asociación con la ingesta de EE y D. Los resultados confirman la bioequivalencia y, por lo tanto, no sugieren que el agregado de LC al AO con EE/D modifique las variables farmacocinéticas de estas hormonas. Los tres esquemas de terapia fueron bien tolerados. Un estudio previo en el cual se utilizó EE en dosis de 0.02 mg mostró resultados similares.

Diversos países de Europa y los EE.UU. recomiendan que las mujeres reciban suplementos de AF desde al menos 4 semanas antes de la concepción. Sin embargo, los hallazgos en conjunto sugieren que el inicio más precoz podría ser aún más útil. De hecho, algunos estudios en los cuales se evaluaron los efectos del aporte de AF mostraron que los niveles de folato en plasma y en los glóbulos rojos alcanzan el estado de equilibrio recién después de 12 y 24 semanas (o incuso más tarde), respectivamente.

En este contexto, la utilización de AO con AF podría ser especialmente útil para garantizar el aporte y la adhesión adecuados, sobre todo en caso de producirse embarazos no deseados. El estudio, en cambio, no estuvo diseñado para conocer durante cuánto tiempo los niveles de folato permanecen altos, una vez que se interrumpe el tratamiento.

Conclusiones

La administración simultánea de EE y DRO en dosis de 0.03 mg y 3 mg, respectivamente, con LC en dosis de 0.451 mg no modifica las variables farmacocinéticas del estrógeno, de la progestina o del folato, es decir, que no existen interacciones farmacológicas entre el AO con EE y DRO y el folato. El nuevo preparado que incluye EE, DRO y LC es equivalente al AO clásico con EE y DRO, concluyen los autores.

Ref : GINECO.

 

Especialidad: Bibliografía - Ginecología