Influencia del Genotipo del Sistema Enzimático Citocromo P450 2D6 sobre el Metabolismo de la Venlafaxina de Liberación Prolongada y la Desvenlafaxina

• AUTOR : Preskorm S, Patroneva A, Nichols AI y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of the Pharmacokinetics of Venlafaxine Extended Release and Desvenlafaxine in Extensive and Poor Cytochrome P450 2D6 Metabolizers
• CITA : Journal of Clinical Psychopharmacology 29(1):39-43, Feb 2009
• MICRO : Los polimorfismos genéticos de la CYP2D6 no afectan la exposición a la desvenlafaxina, luego de la administración de desvenlafaxina. En cambio, en los sujetos con metabolismo reducido se registran diferencias significativas en las concentraciones plasmáticas de la venlafaxina y desvenlafaxina, luego de la terapia con venlafaxina de liberación prolongada.

Introducción

Los polimorfismos genéticos del sistema enzimático citocromo P450 (CYP) pueden modificar el metabolismo de los fármacos que son sustratos para dicho sistema. En el caso de la CYP2D6, se han identificado cuatro fenotipos: metabolismo reducido (MR), metabolismo intermedio, metabolismo extenso (ME) y metabolismo ultrarrápido. La mayoría de las personas tiene ME; sin embargo, del 5% a 10% de los individuos caucásicos son MR y metabolizan lentamente los sustratos de la CYP2D6. Como consecuencia del aumento de la concentración plasmática de los fármacos, los efectos adversos son más frecuentes.

El succinato de desvenlafaxina es el metabolito activo principal de la venlafaxina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina. La base libre de la desvenlafaxina también se denomina 0-desmetilvenlafaxina. La desvenlafaxina ha sido aprobada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.

El metabolismo de la venlafaxina depende de la CYP2D6; en los pacientes con MR se han referido efectos adversos con mayor frecuencia, en asociación con la terapia con este fármaco. La desvenlafaxina se elimina principalmente sin cambios por la orina; una parte pequeña de la sustancia sufre glucuronidación. Los estudios con microsomas hepáticos humanos revelaron que la desvenlafaxina se metaboliza esencialmente a N,0-didesmetilvenlafaxina y a un metabolito hidroxilado, M9. Los ensayos de inhibición mostraron que la CYP3A4 participa en este proceso; incluso más, los experimentos con membranas celulares de E. coli con expresión transgénica de CYP2D6 revelaron que esta isoenzima no está involucrada en el metabolismo de la desvenlafaxina in vitro.

El presente estudio tuvo por objetivo confirmar in vivo las observaciones in vitro, es decir, la ausencia de metabolismo de la desvenlafaxina por la CYP2D6, para lo cual se utilizó como control positivo a la venlafaxina, fuertemente metabolizada por la CYP2D6.

Materiales y métodos

El presente estudio aleatorizado, abierto y cruzado, de dos períodos, se realizó en una única institución. Incluyó a ME y MR, según el genotipo de la CYP2D6. Se evaluaron hombres y mujeres sanos de 18 a 55 años, no fumadores y con un índice de masa corporal de 18 a 30 kg/m². Antes del estudio se tomaron muestras de sangre para el análisis genotípico de la CYP2D6. Los sujetos fueron asignados en forma aleatorizada a la secuencia A de tratamiento (una única dosis de desvenlafaxina [DV] seguida de venlafaxina de liberación prolongada [V-LP]) o la secuencia inversa B. El protocolo incluyó dos períodos de internación de 5 días cada uno y 16 días en total. En el primer día de internación, los participantes recibieron una única dosis de 100 mg de DV o 75 mg de V-LP; se tomaron muestras de sangre durante las 120 horas siguientes para la determinación de los parámetros farmacocinéticos. El período de reposo farmacológico tuvo lugar entre los días 7 y 9; al día 11 se administró la secuencia inversa. El estudio se completó en el día 16.

Las concentraciones plasmáticas de V-LP y de DV se determinaron con cromatografía líquida y espectrometría de masa en tándem. El genotipo CYP2D6 (alelos 2 a 10, 17, 29 y 41) se conoció con reacción en cadena de la polimerasa. Sólo se incluyeron sujetos con MR o ME.

Las valoraciones farmacocinéticas se realizaron con modelos no compartimentales; se calcularon la concentración plasmática máxima (C_máx), el tiempo hasta la C_máx (t_máx), el área bajo la curva (ABC) de concentración y tiempo, la vida media terminal aparente (t_1/2) y la depuración aparente (clearence [Cl]/biodisponibilidad relativa [F]). Las comparaciones estadísticas se efectuaron con pruebas de Wilcoxon.

Resultados

Fueron estudiados 14 sujetos (7 ME y 7 MR); los participantes fueron blancos y tuvieron 24 años en promedio. El 64% de los sujetos era de sexo masculino. No se registraron diferencias importantes entre los individuos asignados a cada una de las secuencias, en términos de la edad, el sexo, la talla, el peso o la etnia. Tres de los 7 ME tenían 2 copias de alelos funcionales (alelos 1 o 2), en tanto que los 4 sujetos restantes presentaron un único alelo (1) funcional, en combinación con un alelo de menor actividad o nulo.

La C_máx promedio y el ABC de la venlafaxina, después de la administración de V-LP, fueron aproximadamente 149% y 331% más altos, respectivamente, en los MR respecto de los ME (p = 0.001 en los dos casos). El t_1/2 de la venlafaxina se prolongó en los MR (12.7 horas), en comparación con los ME (10.9 horas), en tanto que la Cl/F de la venlafaxina fue mayor en los ME (2.3 l/h/kg), respecto de los MR (0.4 l/h/kg).

La C_máx y el ABC de la DV, después de la administración de V-LP, fueron significativamente más bajos (en 78% y 73%, respectivamente) en los MR, en comparación con los ME (p = 0.001 en ambos casos). Después de la administración de DV, la C_máx y el ABC de la DV fueron similares en los ME y en los MR (p = 0.445 y p = 0.836, en ese orden). La Cl/F fue de 0.27 l/h/kg en los ME y de 0.28 l/h/kg en los MR, es decir, que fue similar en los sujetos con ambos fenotipos.

Seis de los 7 sujetos ME y MR presentaron efectos adversos; las náuseas fueron la manifestación colateral más frecuente, referida por el 29% de los ME durante el tratamiento con venlafaxina y por el 33% y 29% de los MR, en el contexto de la administración de venlafaxina y DV, respectivamente. Las cefaleas y el insomnio fueron otros efectos adversos frecuentes (3 y 2 casos, respectivamente, entre los MR).

Discusión

Los polimorfismos genéticos de la enzima CYP2D6 pueden afectar el metabolismo de algunos fármacos. En el presente estudio, la administración de V-LP se asoció con concentraciones significativamente más altas de venlafaxina y con niveles más bajos de DV en los MR, respecto de los ME. La menor capacidad metabólica de la CYP2D6 en los MR seguramente se asocia con el aumento del metabolismo y de la eliminación de la venlafaxina por otras vías. Los resultados del presente estudio confirmaron la ausencia del papel de la CYP2D6 en el metabolismo de la DV, en situaciones que semejan a las que se producen en el contexto del tratamiento. Luego de la administración de DV, los MR y los ME tuvieron una exposición similar a la DV, a juzgar por los valores de la C_máx y del ABC.

Además de las influencias genéticas, la actividad de la CYP2D6 puede modificarse cuando se utilizan simultáneamente inhibidores enzimáticos (por ejemplo, paroxetina); en este contexto, el genotipo ME puede transformarse en un fenotipo MR. La menor actividad de la CYP2D6 se ha asociado con una respuesta terapéutica desfavorable (menor tolerabilidad o eficacia) en el contexto del tratamiento con antidepresivos que son metabolizados por este sistema. Los efectos son clínicamente relevantes si se tiene en cuenta que muchos fármacos de uso común son inhibidores de la CYP2D6. La poca variabilidad en las mediciones farmacocinéticas de la DV entre los individuos con ME y MR confirman que el metabolismo del fármaco no depende de la enzima CYP2D6 y, por lo tanto, es más predecible. Además, las interacciones con agentes que suprimen la actividad de la CYP2D6 parecen muy improbables. El estudio no tuvo por finalidad identificar diferencias entre los ME y los MR en términos de la tolerabilidad y la seguridad de la DV, respecto de la V-LP, para lo cual se requieren trabajos adicionales.

Conclusión

La exposición a la DV, luego de la administración de DV, no se ve afectada en relación con el estado metabólico de la CYP2D6.

Ref : PSIQ, FARMA, ALFAXIN.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Psiquiatría