Influencia del Polimorfismo Genético sobre la Actividad de las Enzimas Metabolizadoras de Drogas

• TITULO : Influencia del Polimorfismo Genético sobre la Actividad de las Enzimas Metabolizadoras de Drogas
• AUTOR : Stingl J, Brockmöller J, Viviani R
• TITULO ORIGINAL : Genetic Variability of Drug-Metabolizing Enzymes: The Dual Impact on Psychiatric Therapy and Regulation of Brain Function
• CITA : Molecular Psychiatry 18(3): 273-287, Mar 2013
• MICRO : Los polimorfismos de los genes que codifican para las enzimas metabolizadoras de drogas generan variaciones de su nivel de funcionamiento, de la eliminación de las drogas y, en última instancia, del resultado y la seguridad del tratamiento.

Introducción y objetivos

Los polimorfismos de los genes que codifican para las enzimas metabolizadoras de drogas (EMD) generan variaciones de su nivel de funcionamiento, de la eliminación de las drogas y, en última instancia, del resultado y la seguridad del tratamiento. En la presente revisión se evaluó la información disponible acerca de la influencia de los polimorfismos de las EMD sobre el tratamiento con psicofármacos. En segundo lugar, los autores evaluaron la utilidad clínica de la evaluación farmacogenética y las consecuencias de la actividad de las EMD sobre el sistema nervioso central.

Evaluación farmacogenética del tratamiento con psicofármacos

Las consecuencias funcionales de los polimorfismos genéticos sobre el metabolismo de las drogas dependen de los factores que influyen sobre su magnitud de efecto. Por ejemplo, el polimorfismo en cuestión debe afectar la actividad de la EMD y de las drogas en forma significativa. Además, la afinidad de la droga por la EMD en cuestión debe ser elevada y la EMD debe constituir la vía metabólica principal implicada en la eliminación o la bioactivación de al menos el 30% de la droga. Finalmente, la droga debe tener un rango terapéutico limitado, de manera que la desviación de éste tenga consecuencias clínicas como la ausencia de un efecto terapéutico o la aparición de efectos adversos.

La concentración plasmática de las drogas puede modificarse considerablemente debido a la variabilidad individual del nivel de eliminación. El ajuste de la dosis de acuerdo con el genotipo EMD puede definirse según la información aportada en los estudios farmacocinéticos. Por ejemplo, la información disponible sobre el CYP2C19 permite indicar la existencia de un fenotipo de metabolismo ultrarrápido que requiere el ajuste de la dosis de las drogas. Tanto el CYP2C19 como el CYP2D6 intervienen en el metabolismo de los antidepresivos tricíclicos y su polimorfismo puede aumentar el riesgo de toxicidad. Esto no es tan notorio al emplear inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), drogas que pueden inhibir a las EMD con la consiguiente dificultad para titular la dosis. En cuanto a los antipsicóticos, los polimorfismos de las EMD y sus consecuencias farmacocinéticas son variables, en tanto que los datos disponibles acerca de los ansiolíticos y los estabilizadores del estado de ánimo son preliminares. La información empírica sobre las consecuencias del genotipo EMD en términos de respuesta o efectos adversos de las drogas es limitada. Por ejemplo, se informó un efecto del genotipo CYP2C19 sobre el resultado del tratamiento con citalopram.

La evaluación farmacogenética puede ser de utilidad en determinados casos con el fin de identificar motivos de fracaso terapéutico o efectos adversos. También es de utilidad en individuos ancianos, con comorbilidades o que reciben tratamientos complementarios que complejizan el cuadro clínico. La rentabilidad y la utilidad clínica de la evaluación genética son cuestionadas y fueron evaluadas en pocos estudios psiquiátricos. De hecho, los resultados obtenidos en los estudios disponibles indicaron que no existe información suficiente para evaluar la utilidad clínica de dicha herramienta. La efectividad de las evaluaciones farmacogenéticas sería superior ante la ausencia de respuesta al tratamiento o la aparición de efectos adversos. En consecuencia, su empleo puede resultar útil en determinados pacientes.

Polimorfismo enzimático a nivel cerebral

Los polimorfismos de las EMD pueden tener un efecto relevante sobre los sustratos endógenos cerebrales. Es sabido que las EMD se distribuyen a nivel cerebral de un modo específico de acuerdo con el tipo de célula y la región considerada. Por ejemplo, CYP2C8 y CYP2C9 se expresan en el endotelio y estarían implicadas en la regulación vascular. Asimismo, la isoenzima CYP2C19 participaría en el funcionamiento de la barrera hematoencefálica (BHE). Otras enzimas encontradas a nivel cerebral incluyen CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6 y CYP2D6.

Los sustratos endógenos de las EMD polimórficas incluyen las monoaminas, los neuroesteroides y las endorfinas. La mayoría de los estudios disponibles al respecto incluyeron la evaluación de CYP2D6, enzima implicada en el metabolismo de los neurotransmisores como la dopamina y la serotonina. Otras EMD implicadas en el metabolismo de las monoaminas son las UGT, aunque su nivel de modulación genética sería moderado. En cuanto al metabolismo de los endocannabinoides y las endorfinas, se informó la participación de las EMD CYP2D6, CYP2B6 y UGT2B7. El empleo de estrategias complementarias como las neuroimágenes puede tener lugar con el fin de identificar fenotipos intermedios de funcionamiento de las enzimas cerebrales. No obstante, los estudios de neuroimágenes existentes en la actualidad no resultaron útiles para definir en forma precisa la influencia del polimorfismo enzimático sobre el funcionamiento cerebral.

Diferencias individuales vinculadas con los trastornos conductuales y psiquiátricos

El efecto de los polimorfismos genéticos de las EMD sobre la personalidad fue estudiado por diferentes autores. Por ejemplo, en un estudio se analizó el efecto de las variantes de las enzimas CYP2D6 sobre los resultados del Karolinska Personality Index, aunque los resultados disponibles no fueron concluyentes. Otros autores investigaron la asociación entre el polimorfismo CYP2D6 y la esquizofrenia, pero en este caso los resultados fueron nulos y heterogéneos. En algunos estudios se concluyó que los metabolizadores lentos pueden ser más susceptibles ante el aumento de los niveles plasmáticos de psicoestimulantes y la aparición posterior de psicosis. En cambio, en otros estudios se halló una asociación opuesta, es decir, una disminución de la frecuencia de metabolizadores lentos en presencia de esquizofrenia.

En estudios recientes se observó una asociación entre el aumento de la incidencia y la gravedad de la conducta suicida y el fenotipo de metabolismo ultrarrápido. Por ejemplo, algunos autores informaron un aumento de la frecuencia del fenotipo ultrarrápido CYP2D6 en pacientes con depresión. En otro estudio se halló una asociación entre el polimorfismo funcional CYP2C19 y los síntomas depresivos, especialmente en hombres. Es posible que los hallazgos mencionados se relacionen con un efecto de los niveles plasmáticos de las drogas.

Conclusión

La investigación farmacogenética se encuentra en una etapa de consolidación. Esto brinda la oportunidad de predecir los niveles plasmáticos de las drogas y definir la dosis a administrar. No obstante, la concentración plasmática no es el único determinante de la respuesta al tratamiento con psicofármacos. La comprensión del efecto de los polimorfismos de las EMD sobre la función cerebral, la conducta y los trastornos mentales aún es limitada. Por ejemplo, la asociación entre el fenotipo CYP2D6 de metabolismo ultrarrápido y el suicidio podría deberse al fracaso terapéutico vinculado con la eliminación de las drogas antidepresivas. No obstante, también es posible que el perfil genético de la enzima CYP2D6 afecte el metabolismo cerebral local de las drogas o de sustratos endógenos como la serotonina. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan identificar sustratos endógenos y conocer las consecuencias de los polimorfismos de las EMD sobre el perfil psicológico de los individuos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Psiquiatría