Informan Buenos Resultados con un Nuevo Anticonceptivo Oral de Menor Dosis

• AUTOR : Boerrigter PJ, Ellman H y Dolker M
• TITULO ORIGINAL : International Clinical Experience with a New Low-Dose, Monophasic Oral Contraceptive Containing Levonorgestrel 100 µg and Ethinyl Estradiol 20 µg
• CITA : Clinical Therapeutics 21(1):118-127, 1999
• MICRO : Las evaluaciones de eficacia, control del ciclo y seguridad efectuadas con un nuevo anticonceptivo oral combinado, cuyas dosis de levonorgestrel y etinilestradiol son menores en un tercio a las de la formulación anterior, demuestran la eficaz inducción de la ovulación con buena seguridad y tolerancia.

Introducción

A partir de la introducción de los anticonceptivos orales (AO), su eficacia ha sido excelente, pero ciertos efectos indeseables han afectado la aceptación y el cumplimiento por parte de las pacientes. La primera generación de AO presentó como principal efecto adverso el aumento del riesgo de tromboembolismo venoso, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio, atribuido al elevado contenido de estrógenos, dado que las dosis de etinilestradiol (EE) utilizadas eran de 50 μg o superiores. Con los aρos, estas dosis disminuyeron, al igual que para los progestágenos, en busca de conservar la eficacia anticonceptiva y atenuar los efectos adversos. Desde su introducción, el levonorgestrel (LNG) se utilizó en dosis de 250 μg, combinados con 50 μg de EE, con una relaciσn de 1:5 entre ambos, que se mantuvo en una formulaciσn más moderna, con 30 μg de EE y 150 μg de LNG. En la actualidad, se diseρσ una nueva formulación monofásica, que combina 20 μg de EE y 100 μg de LNG, que reduce en un tercio la dosificaciσn comercializada hasta el momento. Este nuevo AO inhibe de manera eficaz la ovulación, al tiempo que conserva en 1:5 la relación estrógeno/progestágeno, que permite mantener un balance sin afectar la eficacia anticonceptiva. Esta nueva formulación fue evaluada en 2 ensayos clínicos efectuados en los EE.UU. y Alemania, que incluyeron 1 590 participantes. En el presente artículo, se evaluaron en forma combinada los informes de ambos ensayos, en relación con la tolerabilidad y eficacia de este nuevo AO.

Sujetos y métodos

Se efectuaron 2 estudios multicéntricos (43 centros en Alemania, 18 en los EE.UU.), que incluyeron mujeres sanas, con ciclos normales, de 18 a 40 años, dispuestas a utilizar durante 6 meses el nuevo AO. Todas las participantes fueron evaluadas por examen clínico completo, examen ginecológico con toma de Papanicolaou, historia clínica y rutina de laboratorio. Fueron elegibles tanto las nuevas usuarias como aquellas que cambiaron a esta formulación, sin requerir un período libre de AO. El sangrado intermenstrual (SIM) fue evaluado en forma algo diferente, dado que en Alemania se consideró como leve (goteo intermenstrual o spotting) cuando no requirió el uso de protectores e intenso (sangrado disfuncional), cuando fue necesaria la protección. Por su parte, en los EE.UU. se registraron los episodios de SIM clasificados como leves (spotting) y normales a intensos (sangrado disfuncional).

Se excluyeron los casos con contraindicaciones habituales para el uso de AO, abuso de drogas o alcohol, usuarias de hormonas sexuales y de otros métodos anticonceptivos. También se prohibió el uso de medicamentos que pudieran interferir con la eficacia de los AO (rifampicina, difenilhidantoína, fenobarbital), y de isotretinoína, por su potencial para provocar defectos congénitos.

Procedimientos. Las participantes de Alemania recibieron envases con 21 comprimidos activos (20 μg EE/100 μg LNG), con un perνodo de 7 dνas libres de medicación, mientras que en los EE.UU. se entregaron envases con 28 comprimidos, de los cuales 21 eran activos y 7, placebo, sin intervalo libre. Se indicó comenzar la medicación el primer día del siguiente período menstrual, durante 6 ciclos. Se programaron visitas de control durante el tratamiento y dentro de 2 semanas de la finalización del estudio, en las que se registraron las cifras de presión arterial (de pie y sentada), frecuencia cardíaca y peso, además de indagar sobre los efectos adversos.

Análisis estadístico. Los datos paramétricos se describieron como promedios y desvíos estándar, mientras que los datos categóricos fueron expresados como frecuencias y porcentajes. La evaluación de la eficacia anticonceptiva fue el objetivo principal, pero como objetivos secundarios se evaluaron los efectos del AO sobre el control del ciclo y su seguridad. La eficacia se valoró por la tasa de embarazos, estimada por el índice de Pearl (número de embarazos por cada 100 mujeres/año), y la tasa de fracasos (cociente entre el número de gestaciones y el número de mujeres que completaron el estudio).

Resultados

Población evaluada y características demográficas

Los análisis de eficacia incluyeron 1 560 casos, mientras que 1 575 pacientes participaron en los de seguridad. Las participantes tuvieron un promedio de edad de 26 años (18 a 39), con mayor diversidad étnica y número más alto de usuarias nuevas en la población de los EE.UU.; 1 065 mujeres (67.6%) cambiaron de AO y las restantes fueron usuarias nuevas. Mil doscientas treinta y dos participantes (78.5%) completaron los 6 ciclos de tratamiento, con un total de 343/1 575 que los abandonaron (21.8%), entre las cuales 104 (6.6%) los suspendieron por efectos adversos y 239 (15.1%), por otras causas. El cumplimiento sin omitir ningún comprimido fue superior al 80%, sin diferencias entre ambas poblaciones, ni entre nuevas usuarias y mujeres que cambiaron de AO.

Eficacia

Efectividad anticonceptiva. Sobre 1 560 mujeres se informaron 4 embarazos, posiblemente relacionados con fracasos de la medicación, lo que arrojó un índice de Pearl corregido de 0.65 y tasa de fracasos de 0.34%. Se comprobaron 2 gestaciones adicionales no atribuibles al fracaso del tratamiento sino a interrupciones en la toma de comprimidos activos.

Control del ciclo. La duración promedio fue de 28 días en los ciclos 2 a 6 y de 23 días en el primer ciclo, debido al inicio de la toma en el primer día de sangrado menstrual; asimismo, en casi todos los casos, la menstruación tuvo un promedio de duración de 5 días. Entre las usuarias nuevas se comprobó aumento en la duración del sangrado menstrual, de 6 a 8 días en el 25% de los casos, observado sólo en el 15% de aquellas que cambiaron de AO, pero sólo en el primer ciclo.

Aproximadamente el 65% de las participantes describieron como normal la intensidad del sangrado menstrual en cada ciclo, mientras que 26% y 32% refirieron que fue de menor intensidad. El estudio de los EE.UU. tabuló las transiciones en la intensidad del sangrado menstrual, y las cifras indicaron que 76% comunicó igual o menor intensidad del flujo menstrual, mientras que 110 pacientes (17%) refirieron el cambio del sangrado de escaso a normal, en 9 pasó de escaso a abundante (1%) y 37 mujeres (6%) manifestaron cambios de normal a abundante. La ausencia de sangrado menstrual o amenorrea fue referida por el 7.1% de las mujeres, con una incidencia en el primer ciclo del 10.7%, mientras que al excluir ese ciclo, la cifra fue de 6.3%. No hubo diferencias significativas en la incidencia de amenorrea entre usuarias nuevas (intervalo por ciclo: 6.8% a 7.4%) y las que cambiaron de AO (intervalo por ciclo: 5.3% a 6.8%).

Un total de 703 pacientes (45.1%) comunicaron la ausencia de SIM, mientras que las 857 mujeres restantes (54.9%) refirieron algún episodio de SIM en 1 o más ciclos. En este grupo, el SIM se presentó en 1 o 2 ciclos en 620 casos (72.3%), y predominaron los episodios de spotting; la mayor incidencia se comprobó en el primer ciclo, con disminución progresiva y estabilización luego del tercer ciclo. La mayor parte de los ciclos evaluados (79%) permanecieron libres de episodios de SIM.

Seguridad

La evaluación de la tolerabilidad incluyó 1 575 mujeres y los principales efectos adversos comunicados fueron los característicos del empleo de cualquier AO. Entre los eventos adversos referidos con mayor frecuencia (> 5%), los investigadores consideraron como posiblemente relacionados con la medicación en estudio, los casos de cefalea (9.6%) y aumento de sensibilidad mamaria (7.5%); no obstante, el uso prolongado del AO se asoció con disminución en la frecuencia de eventos adversos. En 6 casos se refirieron 7 eventos adversos de gravedad, de los cuales 2 podrían haber estado relacionados con la medicación en estudio, pero no provocaron la interrupción. No se detectaron variaciones clínicamente relevantes en los valores tensionales o de laboratorio o en los resultados del Papanicolaou, mientras que las modificaciones en el peso fueron mínimas (promedio al inicio: 63.0 ± 10.1 kg; al final del estudio: 63.3 ± 10.1 kg).

La interrupción del estudio debido a eventos adversos se produjo en el 6.6% de las pacientes y las causas referidas con mayor frecuencia fueron SIM (n = 41, 2.6%), náuseas (n = 12, 0.8%), cefaleas (n = 9, 0.6%) y aumento de peso (n = 7, 0.4%).

Discusión y conclusiones

Los resultados presentados señalan que la combinación monofásica de 20 μg EE/100 μg LNG ofrece anticoncepciσn efectiva y buen control del ciclo, con niveles aceptables de tolerabilidad.

Los AO combinados con EE y LNG se comercializan desde hace varias décadas, pero las dosis de ambos componentes disminuyeron en forma progresiva, hasta los 20 μg EE/100 μg LNG actuales, siempre con la proporciσn 1:5 entre estrσgenos y progestágenos. Esta combinación conserva su eficacia inhibidora de la ovulación, aun con la reducción progresiva de las dosis, demostrada por Spona y colaboradores en un estudio que efectuó evaluación ecográfica y endocrina de la ovulación y en el que se comprobó una inhibición efectiva, con adecuada supresión del eje hipotalámico-hipofisario. Los resultados presentados fueron confirmados por otros 2 trabajos, en uno de los cuales se produjo 1 gestación entre 438 mujeres, en 3 424 ciclos, con un índice de Pearl de 0.38; mientras que en otra investigación efectuada sobre 7 720 ciclos en 792 mujeres, este índice fue de 0.84. Estos datos indican que la combinación de 20 μg EE/100 μg LNG es similar a los AO con 20 μg EE, asociados con otros progestαgenos, como gestodeno o desogestrel.

El control del ciclo fue el esperable para un AO de baja dosis, con mayores tasas de spotting y sangrado por disrupción en los primeros ciclos. Los informes de otros autores señalan cifras de 0% a 8.5% para el spotting, de 1% a 12.2% para el sangrado por disrupción y de 0% a 5.8% para la amenorrea, al tiempo que refieren que las alteraciones del sangrado asociadas con los AO mostraron una tendencia decreciente con la continuidad del uso, en especial luego de 6 meses.

La tasa de abandono debida a alteraciones del sangrado fue baja, referida sólo por 41 pacientes (2.6%), mientras que el 6.6% de las participantes interrumpió la medicación por efectos adversos, lo que se compara en forma favorable con los datos de otros AO con 20 μg EE, que refirieron tasas de abandono de 8% a 10.3% por esta causa. No se comprobaron modificaciones significativas en los exámenes clínicos, ginecológicos y de laboratorio.

Los autores concluyen que los datos presentados permiten confirmar la eficacia anticonceptiva y tolerabilidad del nuevo AO que contiene 20 μg EE/100 μg LNG, la menor dosificaciσn disponible en la actualidad. Esta combinación ofrece la eficacia de otros AO, con exposición a una dosis hormonal total mínima; no obstante, se considera conveniente la realización de ensayos clínicos de al menos 1 o 2 años de duración, que permitan evaluar la eficacia clínica a largo plazo de este AO de baja dosis.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología