Informe de Casos sobre la Administración de Treprostinil Subcutáneo en Lactantes con Hipertensión Pulmonar Refractaria

• AUTOR : Ferdman D, Rosenzweig E, Zuckerman W, Krishnan U
• TITULO ORIGINAL : Subcutaneous Treprostinil for Pulmonary Hypertension in Chronic Lung Disease of Infancy
• CITA : Pediatrics 134(1): 274-278, Jul 2014
• MICRO : La administración subcutánea de treprostinil fue segura, eficaz y bien tolerada en lactantes prematuros con hipertensión pulmonar, críticamente enfermos.

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HTP) asociada con la enfermedad pulmonar crónica (EPC-HTP) del lactante (denominada anteriormente «displasia broncopulmonar») es potencialmente mortal. Consiste en la vasoconstricción progresiva pulmonar y el remodelamiento vascular que llevan a la insuficiencia ventricular derecha. Las medidas terapéuticas iniciales comprenden el sostén respiratorio adecuado, el tratamiento de los episodios de aspiración, de la reactividad de la vía aérea y el control de los factores de exacerbación, como la hipertensión sistémica y la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo. En los casos de HTP persistente y grave, a pesar de los cuidados respiratorios estándares para la enfermedad pulmonar crónica, están indicadas las terapias vasodilatadoras pulmonares dirigidas como los prostanoides intravenosos, principalmente el epoprostenol. El epoprostenol intravenoso continuo se agrega en los casos de HTP refractaria y grave, pero la necesidad de un acceso venoso central y las complicaciones relacionadas con el cateterismo dificultan su empleo en los lactantes. El treprostinil es un prostanoide alternativo que puede administrarse por vía intravenosa o subcutánea, que presenta una vida media más prolongada (4 horas) que el epoprostenol (minutos) y es estable a temperatura ambiente. Los autores señalan que existe una renuencia a la utilización de treprostinil subcutáneo en los niños debido a la comunicación de dolor significativo en el sitio de infusión en los pacientes de mayor edad. Se presenta, según ellos, el primer informe sobre el uso de treprostinil subcutáneo en lactantes seleccionados con EPC-HTP.

Presentación de los casos

Se presentan 5 pacientes prematuros, nacidos con una edad gestacional entre 23 y 26 semanas, con un peso de nacimiento entre 470 y 653 g con EPC-HTP que requirieron la adición de terapia dirigida para la HTP al tratamiento conservador. Los lactantes 1 a 4 tuvieron menos de 1 año cuando comenzaron el tratamiento con treprostinil subcutáneo después del fracaso de las terapias orales e inhalatorias. El paciente 5 estaba en tratamiento con epoprostenol intravenoso por catéter y se pasó electivamente a treprostinil subcutáneo debido a las internaciones múltiples por complicaciones asociadas con el catéter. Todos los participantes requirieron sostén respiratorio prolongado y tuvieron múltiples infecciones respiratorias e intestinales. Los pacientes 1 a 4 presentaron múltiples paros cardiorrespiratorios secundarios a las crisis de HTP que requirieron reanimación e inotrópicos. Ningún niño presentó hipertensión sistémica al momento de iniciar la terapia con treprostinil subcutáneo; por el contrario, requirieron continuar con inotrópicos por la hipotensión. En los ecocardiogramas se constató HTP grave, disfunción del ventrículo derecho, cortocircuitos auriculares derecha a izquierda y por el conducto arterioso. En 4 casos se realizó cateterismo cardíaco bajo anestesia general. El paciente 2 fue sometido a angiografía de las 4 venas pulmonares y se detectó estrechamiento leve de la vena pulmonar inferior izquierda.

Protocolo de tratamiento

En la presentación inicial de las crisis de HTP agudas, se administró óxido nítrico inhalatorio junto con la infusión con milrinona para sostén de la insuficiencia del ventrículo derecho. Se agregó sildenafil oral o intravenoso (seguido por bosentán en los pacientes 1 y 5) para intentar poder retirar el óxido nítrico inhalatorio. En los pacientes 1 a 4, se comenzó la administración de iloprost inhalatorio entre 1 y 5 μg cada 1 a 4 horas antes de iniciar el treprostinil subcutαneo. En el paciente 5 que se encontraba bajo tratamiento con epoprostenol intravenoso, se pasó como transición a treprostinil intravenoso y, finalmente, a treprostinil subcutáneo. El treprostinil subcutáneo se administró en una dosis inicial de 1.25 ng/kg/min por bomba en una concentración de 0.1 mg/ml. La dosis se ajustó hasta 1.25 ng cada 12 a 48 horas según tolerancia. Se controló la aparición de efectos adversos, como aumento en los requerimientos de oxígeno o apoyo ventilatorio, hipotensión, irritabilidad, intolerancia alimentaria y diarrea. Los lactantes 1 a 4 recibieron sedación para el apoyo ventilatorio; mientras que el número 5 no requirió el uso de medicación analgésica. Una vez alcanzada la dosis deseada de 20 ng/kg/min, se procedió a la disminución progresiva a 1.25 ng/kg una vez por semana hasta el alta o la aparición de efectos adversos. Se procedió al incremento en la concentración por demanda hasta 1 mg/ml. Antes del alta hospitalaria, se entrenó a los padres en los aspectos vinculados con la preparación de los fármacos, las técnicas estériles, el uso de la bomba, la administración subcutánea y los efectos adversos. Como pacientes ambulatorios, el ajuste de la dosis se realizó cada 3 a 4 semanas, con la asistencia de un farmacólogo especializado y un enfermero domiciliario. No hubo reacciones locales, pruebas de dolor o sensibilidad en el sitio de infusión o efectos adversos sistémicos. Los sitios de infusión se cambiaron cada 2 a 4 semanas para evitar las reacciones locales. Los sitios de infusión comprendieron el dorso de los brazos, los muslos y el abdomen.

Datos de seguimiento

Todos los participantes presentaron mejorías en los parámetros respiratorios, ecocardiográficos y el apoyo con inotrópicos luego del comienzo de la terapia con treprostinil subcutáneo. Ninguno tuvo empeoramiento del estado respiratorio. Por el contrario, los pacientes 1 y 2, que eran dependientes del respirador, pasaron a respirar aire ambiente. El paciente 3 presentó una enterocolitis necrotizante y sepsis y, aunque mejoró inicialmente hemodinámicamente, falleció de shock séptico 3 semanas después de iniciado el tratamiento con treprostinil subcutáneo. El lactante 4 fue trasladado a una institución de cuidados crónicos, con una fracción inspirada de oxígeno (FiO2) del 35% por traqueostomía 4 meses después de iniciado el tratamiento con treprostinil subcutáneo. El paciente 5 permaneció con medio litro de oxígeno por cánula nasal en su hogar. Se pudo suspender el óxido nítrico inhalatorio a las 3 semanas de comenzado el treprostinil subcutáneo en los participantes 1 y 2, y a las 6 semanas en el número 4. En los pacientes 2 y 4, se procedió a retirar el iloprost inhalatorio a las 2 semanas de comenzado el tratamiento con treprostinil subcutáneo.

Discusión y conclusión

Los autores indican que los lactantes de muy bajo peso de nacimiento tienen riesgo de lesión pulmonar grave y EPC, secundario a hipoalveolarización y ventilación prolongada, y un subgrupo presenta HTP asociada. La HTP grave conlleva un riesgo de muerte. Actualmente, no se cuenta con normas claras para el tratamiento de los lactantes con ECP-HTP. Las terapias dirigidas para la HTP disponibles comprenden los antagonistas del receptor de endotelina, los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 y los prostanoides, que en la HTP grave suelen utilizarse combinadas. Ninguna de estas terapias está aprobada por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos, pero dada la gravedad de estos pacientes, los especialistas las utilizan juiciosamente. Además del óxido nítrico inhalatorio, la primera terapia dirigida para la HTP fue la prostaciclina (epoprostenol) intravenosa, con eficacia demostrada en la población pediátrica. Sin embargo, la terapia intravenosa continua se asocia con potenciales complicaciones. Los estudios en adultos demostraron la eficacia del treprostinil subcutáneo y el cambio de treprostinil intravenoso a subcutáneo no produjo deterioro clínico en los adultos y en los niños. Los efectos adversos de la infusión subcutánea del treprostinil comprenden dolor en el sitio de infusión en el 89% al 92% de los adultos y reacciones en el sitio de infusión en el 81% al 100%. El 23% de los adultos debieron interrumpir la administración de treprostinil subcutáneo debido a los efectos adversos, principalmente dolor en el sitio de infusión. En un informe previo con 8 casos de niños entre 1.5 y 10 años con presión arterial pulmonar suprasistémica, el tratamiento con treprostinil subcutáneo produjo dolor local significativo en el sitio de infusión, que requirió analgésicos (incluso narcóticos en un caso), pero no hubo reacciones adversas graves.

En la presente investigación, realizada en un único centro, los 5 pacientes prematuros, gravemente enfermos, con ECP-HTP refractaria a las terapias convencionales incluidos toleraron el treprostinil subcutáneo, con mejoría clínica y ecocardiográfica. No hubo casos de eritema grave en el sitio de infusión, sangrado, hematomas o infecciones, así como irritabilidad o dolor en la movilización del miembro en donde se realizó la infusión. Previamente, se indicó que la percepción del dolor y la inflamación local pueden ser diferentes en los prematuros en comparación con los nacidos de término y los adultos. Los circuitos de respuesta nociceptiva cortical inmaduros de los lactantes prematuros quizás permitan una mejor tolerancia a las infusiones subcutáneas que los pacientes de mayor edad.

En conclusión, en este informe de casos, la administración subcutánea de treprostinil fue segura, eficaz y bien tolerada en lactantes prematuros con HTP, críticamente enfermos. Los autores sugieren considerar esta terapia en los lactantes con HTP grave en los centros con experiencia en el uso de treprostinil subcutáneo. Es necesaria la realización de estudios de mayor tamaño, aleatorizados y controlados con las terapias dirigidas para la HTP y, entre ellas, el treprostinil subcutáneo.

Ref : PEDIAT, CARDIO, NEUMO, REMODULIN.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología - Pediatría