Inhibición del BRAF en el Tratamiento del Melanoma

• AUTOR : Sharma A, Shah S, Illum H, Dowell J
• TITULO ORIGINAL : Vemurafenib: Targeted Inhibition of Mutated BRAF for Treatment of Advanced Melanoma and its Potential in other Malignancies
• CITA : Drugs 72(17):2207-2222, Dic 2012
• MICRO: El vemurafenib es el primer fármaco que actúa a nivel molecular y ha sido aprobado para el tratamiento del melanoma avanzado.

Introducción

Según la American Cancer Society, se estima que en los EE.UU. durante 2012 se diagnosticaron 76 250 casos nuevos de melanoma. Aunque la enfermedad, cuando es localizada, tiene una tasa de supervivencia a los 5 años del 98%, ésta se reduce a un 62% cuando es localmente avanzada, con compromiso ganglionar, y a un 16% cuando es metastásica. La mayoría de los melanomas son localizados (estadio I, IIA) al momento del diagnóstico, con tasas de curación de entre el 70% y 90% luego de la resección quirúrgica. Los pacientes con enfermedad localmente avanzada (estadios IIB, IIC y III) presentan un 30% a 80% de riesgo de recurrencia y pueden requerir terapia adyuvante con interferón-alfa-2B. En caso de metástasis (estadio IV), enfermedad irresecable o recurrente se indica inmunoterapia sistémica con interleuquina-2 en altas dosis o quimioterapia citotóxica con dacarbazina o temozolomida. Actualmente, se encuentra disponible el ipilimumab, un anticuerpo monoclonal contra el antígeno de los linfocitos T citotóxicos, que se utiliza en pacientes con enfermedad irresecable o avanzada.

La comprensión de los mecanismos involucrados en la oncogénesis del melanoma permitió diseñar nuevos fármacos que actúan a nivel de las distintas vías de señalización y activación molecular. Entre los objetivos más importantes se encuentra la mutación del BRAF, y el vemurafenib es un fármaco recientemente aprobado que puede actuar a este nivel. Se trata de un inhibidor selectivo del BRAF V600E, un gen que presenta mutaciones en un 50% de los casos de melanomas.

El objetivo del presente trabajo fue efectuar una revisión detallada del uso del vemurafenib en el melanoma con mutaciones del BRAF y definir su papel en el tratamiento de la enfermedad metastásica. También se analizó su potencial utilidad en otros tipos de tumores.

Vías moleculares en la patogenia del melanoma

Se observó que la activación anómala de la vía de señalización RAS-RAF-MEK-ERK, también llamada MAPK (mitogen-activated protein kinase), es fundamental en la proliferación de las células del melanoma. La regulación aberrante de esta vía se ha vinculado con la patogenia de diversos cánceres. Los componentes de esta cascada de señalización incluyen la RAS-RAF-MEK-ERK. Cuando finalmente se activa el ERK se promueve la transcripción de genes involucrados en varios procesos, como la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celulares. Cualquier mutación en alguno de los genes que codifican este proceso es susceptible de causar melanoma. El primero de estos oncogenes identificado fue el RAS. Otra cascada de señalización involucrada sería la de la tirosinquinasa KIT. La dimerización de la KIT en ausencia de ligandos provoca su activación y el aumento en la expresión de proteínas.

Farmacocinética y farmacodinamia del vemurafenib

El vemurafenib puede inhibir la acción de aproximadamente 200 quinasas, especialmente del BRAF V600E, mutante relacionada con el melanoma. La unión selectiva del vemurafenib a esta quinasa lleva a la inhibición de la fosforilación y la disminución de la cascada MEK y ERK, con el consecuente descenso de la replicación de los oncogenes.

Un estudio de fase I de búsqueda de dosis determinó que la dosis máxima tolerada de vemurafenib fue de 960 mg dos veces al día, en cápsulas para administración oral. La aparición de rash cutáneo, fatiga y dolores articulares se observó con el empleo de dosis altas y fue lo que limitó el aumento de las dosis.

La biodisponibilidad de vemurafenib no se ha determinado en seres humanos, pero se informó que en roedores y primates fue del 70%. Presenta más de un 99% de unión a proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina, y su metabolismo es hepático y se produce mediante el sistema de la CYP3A4.

Eficacia en el melanoma

En un ensayo clínico de fase I de vemurafenib, que incluyó 49 pacientes con melanoma avanzado y refractario, con mutación del BRAF V600E o sin ésta, la tasa de respuesta total (TRT) en los melanomas que presentaban la mutación fue de 81%. Esto permitió acceder a la fase II del estudio, llamada BRIM 2, que probó la eficacia y la seguridad de 960 mg de vemurafenib, dos veces por día, en 132 pacientes con melanoma avanzado y mutación del BRAF V600E. La TRT fue del 53%, con una supervivencia de 15.9 meses. En la fase III del estudio, BRIM 3, se realizó un nuevo ensayo aleatorizado que comparó la eficacia del vemurafenib con la de la dacarbazina en 675 pacientes con melanoma irresecable o metastásico y mutación del BRAF. La supervivencia a los 6 meses fue del 84% para el grupo tratado con vemurafenib y del 64% para los pacientes que recibieron dacarbazina. En la mayoría de los pacientes que recibió vemurafenib se observó la reducción del tamaño del tumor y un tiempo más corto de respuesta (1.45 mes contra 2.47 meses en el grupo de dacarbazina). Con base en los resultados de este estudio, laFood and Drug Administration aprobó el uso de vemurafenib para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico.

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes consistieron en alteraciones cutáneas, benignas y malignas, artralgias y fatiga. Se estima que la aparición de carcinoma de células escamosas y de queratoacantoma se debe a la toxicidad de los inhibidores del BRAF. Estas lesiones se observan en el tratamiento con vemurafenib de corta duración (promedio de 8 semanas) y serían resecables. También se detectó la aparición de lesiones melanocíticas atípicas. Otros hallazgos cutáneos secundarios a la toxicidad provocada por vemurafenib abarcaron rash, fotosensibilidad, alopecia, prurito e hiperqueratosis.

En un 49% de los pacientes evaluados en el BRIM 3 se informó la aparición de artralgias. Otros efectos adversos raros, pero graves, fueron la uveítis y la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Por esta razón, los autores del estudio recomiendan la realización periódica de controles oftalmológicos y electrocardiograma.

Dosis y administración

Antes de indicar tratamiento con vemurafenib debe realizarse la confirmación de la presencia de la mutación BRAF V600E. La dosis aprobada es de 960 mg, dos veces al día, en tabletas para administración oral.

Interacciones farmacológicas

Dado que el vemurafenib es inhibidor de la CYP1A2 y la CYP2D6, se recomienda que las drogas metabolizadas por estas enzimas, con una ventana terapéutica pequeña, se eviten o sean administradas en dosis bajas; algunas de ellas son la clozapina, la olanzapina, la fluoxetina, la teofilina y el tramadol, entre otras.

Los estudios in vitro mostraron que el vemurafenib es sustrato e inhibidor de la glucoproteína P y de la CYP3A4; por lo tanto, debe evitarse la administración de inductores e inhibidores de la CYP3A4, como la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoína, el ketoconazol, la claritromicina y el voriconazol.

Se han informado casos de resistencia al vemurafenib y se sugirieron mecanismos que parecen explicarla, pero se requiere más evidencia para poder elaborar técnicas para evitar este proceso.

Ensayos en curso sobre la aplicación de vemurafenib en melanomas y en otras enfermedades malignas

El melanoma avanzado tiende a efectuar metástasis en el cerebro. Como el ensayo BRIM 3 excluyó pacientes con metástasis cerebrales, la eficacia del vemurafenib en estos casos es incierta y actualmente es objeto de investigación.

La mutación BRAF V600E se observa también en otros tumores malignos como el carcinoma papilar de tiroides, en cáncer de ovarios y en los carcinomas de pulmón y colorrectales. También se probó que está presente en el 100% de los casos de leucemia de células pilosas.

Conclusión

El vemurafenib es el primer fármaco aprobado para el tratamiento molecular del melanoma avanzado y ha allanado el camino para la creación de otras terapias moleculares. Este fármaco probó ser eficaz en los casos de melanoma asociados con mutaciones del BRAF V600E, que representan el 50% de todos los cánceres de este tipo. El vemurafenib es bien tolerado; su toxicidad generalmente es leve e incluye la presencia de artralgias, fotosensibilidad, uveítis ocasional y prolongación del intervalo QT. Otro efecto de la toxicidad de la inhibición del BRAF es la aparición de carcinoma de células escamosas y lesiones melanocíticas atípicas. No se informaron defunciones relacionadas con el uso de esta droga.

Actualmente, vemurafenib se considera el fármaco de elección para el tratamiento del melanoma con mutación del BRAF V600E, mientras que el ipilimumab se reserva para pacientes sin esta mutación o en aquellos que tienen dificultades en la deglución. Se está evaluando la eficacia de otros agentes, como el trametinib y el dabrafenib, que podría cambiar el panorama de los tratamientos de esta enfermedad. Aún resta dilucidar los mecanismos responsables de la resistencia al vemurafenib, para poder crear estrategias destinadas a evitarla.

Ref : DERMA, ONCO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología - Farmacología - Oncología