Inhibidores de la Bomba de Protones por Vía Intravenosa para los Trastornos Gastrointestinales

• AUTOR : Bardou M, Martin J, Barkun A
• TITULO ORIGINAL : Intravenous Proton Pump Inhibitors. An Evidence-Based Review of Their Use in Gastrointestinal Disorders
• CITA : Drugs 69(4):435-448, 2009
• MICRO : La administración por vía intravenosa de los inhibidores de la bomba de protones es una alternativa útil para los pacientes que no toleran la vía oral o para aquellos con hemorragia digestiva alta que requieren dosis altas. La supresión ácida gástrica se alcanza más rápidamente por esta vía, aunque se desconoce la relevancia clínica de este hecho.

Introducción

Múltiples trastornos gastrointestinales requieren de la inhibición de la secreción de ácido para su tratamiento. Tal es el caso de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), las úlceras pépticas (UP), la prevención de las úlceras inducidas por antiinflamatorios no esteroides (AINE), el tratamiento de la hemorragia digestiva alta (HDA) y la erradicación del Helicobacter pylori.

El principio básico del tratamiento con agentes antisecretores es la mantención del pH gástrico por encima de 4 durante el mayor lapso posible en 24 horas. Entre las drogas disponibles para lograrlo, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son los que tienen una mejor relación costo-beneficio.

Para la mayoría de los casos, los IBP resultan eficaces cuando se los administra por vía oral. Sin embargo, algunos enfermos no pueden recibirlos por esta vía por motivos múltiples y es necesario recurrir a su administración por vía intravenosa (IV).

Entre los pacientes internados, la utilización de agentes antisecretores es frecuente. La profilaxis de las úlceras de estrés y de la neumopatía aspirativa, el tratamiento de la HDA, de las UP, de la ERGE, de la gastritis y de la pancreatitis son las indicaciones más habituales.

Farmacología de los IBP

Farmacodinamia

Las bombas de protones pertenecen a la familia de los transportadores iónicos que utilizan el trifosfato de adenosina (ATP). Están ubicadas en la membrana citoplasmática de los canalículos de las células parietales. Al ser activadas, migran hacia la luz e intercambian un ión H+ por un ión K+. Los IBP inhiben la actividad de la bomba de protones gástrica, la vía final común de la secreción de ácido. Existen 5 productos disponibles en el mercado: el omeprazol, el lansoprazol, el pantoprazol, el esomeprazol y el rabeprazol. Con excepción de este último, todos están disponibles para su administración tanto oral como por vía IV.

El efecto farmacodinámico de los IBP sobre la secreción ácida gástrica aumenta gradualmente durante los primeros días de tratamiento y llega a una meseta entre los 3 y los 5 días. Su eficacia terapéutica se correlaciona con el grado y la duración de la supresión ácida durante las 24 horas. En las dosis recomendadas (20 mg/día para el omeprazol; 30 mg/día para el lansoprazol y el rabeprazol y 40 mg/día para el pantoprazol y el esomeprazol), el pH se mantiene por encima de 4 durante 10 a 14 horas.

Farmacocinética

Los estudios farmacocinéticos que compararon la vía e IV de administración de los IBP demostraron que la última logra una concentración pico 2 veces superior a la primera con una dosis única equivalente. Después de la administración continuada del IBP por vía oral durante 5 días, las diferencias son menos pronunciadas. Este hecho, sin embargo, no se traduce en diferencias en el control del pH.

Los IBP se unen en un 97% a las proteínas plasmáticas y son metabolizados en el hígado a través del sistema enzimático citocromo p 450 (CYP) 2C19. En los individuos con deficiencia genética del CYP2C19, la vida media del fármaco se incrementa de 2 a 4 veces.

Cómo repercute la farmacocinética en la práctica clínica: consideraciones referidas al uso de los IBP por vía IV

Inyección intermitente o infusión continua

Los autores comentan que existen pocos estudios que hayan comparado la misma dosis de un IBP administrado por vía IV en forma continua o intermitente.

En un subanálisis de un trabajo que evaluó pacientes con HDA por UP en los que se efectuó la evaluación continua del pH gástrico mientras recibían omeprazol de manera intermitente (bolos de 20 mg tres veces por día por vía IV) o en infusión continua (un bolo de 80 mg por vía IV más una infusión de 8 mg/hora), se observó que el primer esquema permitió mantener un pH > 4 en la medida necesaria para controlar la hemostasia. El otro esquema, sin embargo, mantuvo el pH por encima de 6 en forma constante, lo que se considera una protección más fisiológica de la mucosa gástrica durante la HDA aguda.

En otro trabajo que incluyó 153 pacientes con HDA por UP en el que se comparó la eficacia del pantoprazol por vía IV en infusión continua con la administración intermitente y con la ausencia de tratamiento en un grupo control, se observó que los dos esquemas de pantoprazol por vía IV fueron equivalentes y superiores a la ausencia de tratamiento, para controlar el pH y evitar la reiteración de la hemorragia.

En la actualidad, informan los expertos, se sugiere que la administración de una infusión IV continua sería más beneficiosa (sobre la base del conocimiento de la fisiología y no por haberse demostrado en ensayos controlados) que la administración por vía IV intermitente para los pacientes con HDA por UP en los que se requiere que el pH se mantenga por encima de 6. Para otras indicaciones, ambas formas de administración deben considerarse equivalentes.

Administración oral frente administración por vía IV

En un estudio aleatorizado y con entrecruzamiento efectuado en 30 voluntarios sanos a los que se administró 40 mg/día de esomeprazol por vía oral o pantoprazol 40 mg/día por vía IV, se observó que el primero produjo una supresión ácida gástrica mayor que el segundo tanto en el día 1 como en el día 5 de tratamiento.

En otro trabajo llevado a cabo en 19 pacientes gravemente enfermos que recibieron tratamiento antisecretor como prevención de úlceras de estrés, se observó que el lansoprazol administrado por vía enteral suprimió la secreción ácida en mayor medida que la misma droga administrada por vía IV.

Otro ensayo efectuado en pacientes con HDA comparó la administración posterior a la hemostasia endoscópica de lansoprazol por vía IV (bolo de 90 mg más infusión continua de 9 mg/hora por 72 horas) a 32 pacientes, con la administración a otros 34 de un bolo oral de 120 mg seguido de un comprimido de 30 mg cada 3 horas. No se observaron diferencias entre el número de pacientes de ambos grupos en los que se logró alcanzar un pH > 6 a las 72 horas del estudio. Esto, sin embargo, se produjo una hora después en los que recibieron el IBP por vía oral.

Comparación del control del pH gástrico con la administración de los IBP por vía IV

Varios estudios han comparado el control de la acidez gástrica obtenido por el esomeprazol con el logrado con el pantoprazol administrados por vía IV. Se ha comprobado que el primero logra el efecto de un modo más rápido y más sostenido que el segundo.

Asimismo, el esomeprazol por vía IV resultó ser más eficaz que el lansoprazol por la misma vía administrado en individuos sanos con resultados negativos para H. pylori para mantener el pH por encima de 4. Sin embargo, los autores hacen notar que estas diferencias no se tradujeron en una ventaja en la práctica clínica.

El uso se los IBP por vía IV en el tratamiento de la HDA aguda

La HDA es un trastorno frecuente que conlleva alto riesgo de mortalidad. La hemostasia endoscópica de la lesión que ocasiona la pérdida hemática es el primer objetivo terapéutico. Leontiadis y col. señalaron que los pacientes que más se benefician con el tratamiento farmacológico son aquellos en los que se obtuvo una correcta hemostasia por vía endoscópica.

A nivel experimental, se ha demostrado que el ácido gástrico altera la formación del coágulo, promueve la desagregación plaquetaria y estimula la fibrinólisis. Por tal motivo, el hecho de mantener el pH gástrico por encima de 6 disminuye el riesgo de reiteración de la hemorragia al favorecer la estabilidad del coágulo.

La utilización de dosis altas de IBP por vía IV en el tratamiento de la HDA es discutible, dado que en estudios efectuados en EE.UU. se ha observado que aun las infusiones continuas no logran mantener un pH intragástrico mayor de 6.

Se han publicado 4 estudios clínicos aleatorizados para determinar la eficacia del omeprazol por vía IV después de la hemostasia endoscópica de la HDA. En 2 de ellos, el IBP fue comparado con placebo y en otros 2, con un antagonista de los receptores H₂ de la histamina en forma independiente o asociado con somatostatina. Ninguno de estos estudios en forma separada logró poner de manifiesto una mejoría en la supervivencia. Sin embargo, un metanálisis demostró que con el uso de dosis altas de omeprazol por vía IV se consiguió una reducción significativa de las tasas de reiteración de la hemorragia y de cirugía de urgencia, a la vez que una mejoría en la supervivencia.

Se ha sugerido que el efecto beneficioso de los IBP administrados por vía IV podría ser predominante en los pacientes asiáticos, población con alta prevalencia de metabolismo lento y de infección por H. pylori.

Un estudio aleatorizado y controlado efectuado en EE.UU. que incluyó sólo pacientes no asiáticos con HDA por UP comparó el uso de pantoprazol por vía IV en dosis altas con el de ranitidina. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de recurrencia de la hemorragia (6.9% frente al 14.3%; p = 0.19) y la mortalidad fue equivalente en ambos grupos (4% a los 30 días).

Otro ensayo con selección al azar y controlado con placebo efectuado en India, en el que se utilizó una infusión continua de pantoprazol (80 mg en bolo más una infusión de 8 mg/hora por 72 horas) después de la hemostasia endoscópica, demostró una reducción de la recurrencia de la hemorragia, del requerimiento transfusional y de los días de internación, con una tendencia a la reducción de la mortalidad.

En otro trabajo realizado en Grecia que comparó la infusión de pantoprazol (40 mg en bolo más una infusión de 8 mg/hora) con somatostatina (250 mg en bolo seguido de una infusión de 250 mg/hora) durante 48 horas, se observó que el riesgo de recurrencia de la HDA disminuyó significativamente en los pacientes tratados con el IBP; no obstante, la necesidad de cirugía de urgencia y la mortalidad fueron equivalentes para ambos grupos.

En un ensayo aleatorizado y a doble ciego que comparó 625 pacientes con HDA tratados con pantoprazol con otros 631 que recibieron ranitidina no se demostraron diferencias en los hallazgos de la endoscopia de control.

Otro estudio reciente analizó el uso de esomeprazol (80 mg en una infusión de 30 minutos seguida de una infusión de 8 mg/hora durante 71.5 horas) en una población de 764 pacientes (la mayoría de ellos no asiáticos). Los pacientes portadores de UP fueron seleccionados al azar para recibir el IBP o placebo (a doble ciego) después de la hemostasia endoscópica. El esomeprazol redujo en un 43% el riesgo de reiteración de la hemorragia tanto en las primeras 72 horas como en los primeros 30 días.

En 2008 se publicó un trabajo que comparó en 474 pacientes un esquema intensivo (80 mg en bolo más una infusión de 8 mg/hora por 72 horas) con un esquema estándar (bolo de 40 mg/día por 72 horas) de omeprazol o pantoprazol después de la hemostasia endoscópica. La eficacia de ambos esquemas fue equivalente para la disminución de la recurrencia de la hemorragia.

Otro tema discutible, comentan los autores, es el uso de IBP por vía IV con anterioridad a la terapéutica endoscópica. En 2006 se publicó un metanálisis que incluyó 4 estudios clínicos aleatorizados y 1 512 pacientes. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de mortalidad, de reiteración de la hemorragia o de cirugía entre aquellos que recibieron IBP y los controles. Sin embargo, en los primeros se observó una disminución significativa de la proporción de pacientes con estigmas de hemorragia reciente al efectuarse la endoscopia.

En otro estudio más reciente, aleatorizado y controlado con placebo efectuado en Hong Kong que incluyó 638 pacientes, se encontraron resultados similares, sumado a que los enfermos que recibieron el IBP requirieron menos tratamientos endoscópicos (19.1% frente al 28.4%; p = 0.007) y estuvieron internados por menos días que los tratados con placebo.

En resumen, según afirman los autores, los estudios clínicos han demostrado que los IBP por vía IV son más eficaces que el placebo para reducir el riesgo de recurrencia de la hemorragia y la necesidad de cirugía en los pacientes con HDA por UP. Hacen notar, además, que en el metanálisis de Leontiadis y col. no se hallaron ventajas derivadas de las distintas vías de administración (oral o por vía IV) en relación con la evolución clínica.

Otro aspecto a considerar es el de la rentabilidad. En EE.UU. y Canadá, la utilización de IBP en dosis altas por 3 días resulta más eficaz y menos costosa que no administrarlos a los pacientes con HDA por UP después de la hemostasia endoscópica.

Hasta ahora, no se han comparado los distintos IBP utilizados en forma IV para pacientes con esta indicación, por lo que no existe información para recomendar uno u otro.

El uso de IBP por vía IV en la esofagitis erosiva

La ERGE es un trastorno muy frecuente: un 20% a un 40% de la población occidental presenta pirosis. Muchos pacientes internados tienen ERGE como comorbilidad y la permanencia en posición horizontal puede empeorar el reflujo. Algunos enfermos no están en condiciones de tragar o de absorber los comprimidos de IBP, por presentar, por ejemplo, el síndrome de intestino corto. Existen pocos estudios que evalúen la eficacia de los IBP administrados por vía IV para el tratamiento de la esofagitis erosiva y ninguno que compare a los IBP entre sí.

Un trabajo efectuado en pacientes con esofagitis comprobada por endoscopia analizó la eficacia de 3 esquemas terapéuticos de esomeprazol 40 mg/día (en inyección durante 3 minutos, en infusión durante 30 minutos o por vía oral por una semana) seguido de un tratamiento con esomeprazol 40 mg/día durante 3 semanas. Las tasas de cicatrización a las 4 semanas fueron similares para los 3 esquemas.

Otro estudio con pocos pacientes (6 en cada grupo) comparó 2 esquemas de tratamiento con pantoprazol en individuos con esofagitis ulcerada. Un grupo recibió un bolo de 80 mg más una infusión de 8 mg/hora por 72 horas y después 40 mg/día por vía oral por 4 días. El otro grupo fue tratado con 40 mg/día de pantoprazol por vía IV por 72 horas y luego por vía oral por otros 4 días. En la endoscopia de control se comprobó que el primer esquema resultó en una cicatrización más rápida y eficaz que el segundo. Por lo expuesto, los autores consideran razonable recomendar el uso de IBP por vía IV para los pacientes con ERGE y esofagitis erosiva que no puedan recibir medicación por vía oral.

Un trabajo con más de 5 000 sujetos publicado por Castell y col. demostró que las tasas de cicatrización obtenidas con el esomeprazol por vía oral fueron superiores a las registradas con el lansoprazol y que el efecto beneficioso fue aún mayor en los pacientes con esofagitis más graves.

En otro ensayo que comparó esomeprazol con pantoprazol, ambos con una dosis de 40 mg/día por vía oral administrados en forma aleatorizada y a simple ciego en pacientes con esofagitis erosiva con diagnóstico endoscópico, se observó que la cicatrización a las 4 semanas fue superior con el esomeprazol pero a las 8 semanas fue equivalente para ambos fármacos.

El uso de los IBP por vía IV en la prevención del daño mucoso inducido por estrés

En los pacientes gravemente enfermos, la HDA como consecuencia de las úlceras de estrés es una eventualidad frecuente. No obstante, se debate acerca de si es necesario administrar tratamiento de prevención en forma rutinaria.

La hemorragia suele presentarse en pacientes con internaciones más prolongadas y en aquellos cuyas enfermedades de base revisten mayor gravedad. Pocos estudios han comparado la eficacia del tratamiento preventivo con IBP con la de los antagonistas de los receptores H₂ de la histamina. En un trabajo prospectivo, con selección al azar publicado hace más de 10 años, 35 pacientes que recibieron 150 mg/día de ranitidina por vía IV fueron comparados con 32 tratados con 40 mg/día de omeprazol por vía oral o mediante una sonda nasogástrica. El 31% de los casos del primer grupo, a diferencia del 6% de los del segundo, presentaron hemorragias (p < 0.05).

Faisy y col. compararon en forma retrospectiva 736 pacientes de alto riesgo que recibieron profilaxis con sucralfato o ranitidina con 737 sujetos que no fueron tratados. La tasa de HDA fue similar en ambos grupos (1.9% y 1.6%, respectivamente), lo que sugiere que la incidencia de las úlceras de estrés es muy baja y que la ranitidina y el sucralfato no tienen impacto en su prevención.

En un estudio que incluyó 287 pacientes con alto riesgo de presentar HDA relacionada con estrés después de un traumatismo o de una cirugía mayor, se comparó en forma aleatorizada la eficacia preventiva del omeprazol por vía IV, de la famotidina, del sucralfato y del placebo. La incidencia de HDA fue del 1%, 3%, 4% y 1% para cada uno de los tratamientos, no habiéndose demostrado función alguna de las drogas en su prevención.

Más recientemente, en un análisis de una base de datos de pacientes de alto riesgo que habían recibido famotidina (n = 522) o pantoprazol (n = 95) por vía IV se encontró que la HDA fue más frecuente entre los tratados con el IBP (3.2% frente al 0.38%; odds ratio 8.48). Los autores no hallaron una explicación para estos resultados; sugirieron que pudo haber habido un sesgo dado por la utilización de IBP en los pacientes más graves dado que los médicos perciben estos fármacos como más eficaces.

En resumen, los expertos aseguran que la carga de la enfermedad es baja y el riesgo de hemorragias de magnitud ha disminuido en la última década, independientemente de la profilaxis. No hay datos suficientes que avalen el beneficio de administrar una droga en forma preventiva.

La profilaxis de las úlceras de estrés, además de generar gran impacto económico sin datos suficientes para su uso, puede ocasionar efectos adversos, como aumento de la incidencia de neumonía intrahospitalaria o de diarrea por Clostridium difficile.

Temas de seguridad aparecidos por el uso de los IBP por vía IV

Algunos temas de seguridad han aparecido tanto por el uso a largo plazo de los IBP como por las altas dosis administradas. Sin embargo, en opinión de los autores, estos efectos adversos son de poca importancia en relación con el enorme beneficio terapéutico que otorgan estos agentes cuando se prescriben en forma adecuada.

Neumonía adquirida en la comunidad

El riesgo de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) se ha relacionado con el sobrecrecimiento bacteriano a nivel gástrico cuando aumenta el pH. Sin embargo, no existen datos suficientes para sostener esta presunción.

En un estudio reciente con diseño de casos y controles (80 066 casos y 799 881 controles) no se encontró una relación entre el uso habitual de IBP y la aparición de NAC. En cambio, en los casos de inicio reciente del tratamiento con IBP (2, 7 o 14 días) el riesgo se incrementó en forma significativa.

Por otra parte, en una revisión de 31 ensayos clínicos en los que 16 583 pacientes recibieron esomeprazol y 12 044, placebo, no se encontró una relación causal entre el uso del IBP y la aparición de infección respiratoria.

Desmineralización ósea y fracturas

Algunos estudios han descrito mayor riesgo de fracturas en los pacientes que reciben IBP. Los datos hasta ahora comunicados son discutibles. De existir tal riesgo, parece estar limitado a pacientes que han recibido el fármaco por más de 7 años.

Infección por C. difficile

Un estudio de casos y controles demostró que el tratamiento con IBP incrementa 3 veces el riesgo de infección por C. difficile.

Conclusiones

La administración por vía IV de los IBP es una alternativa útil para los pacientes que no toleran la vía oral o para aquellos que cursan una HDA en los que se requiere utilizar dosis altas de estos fármacos. La supresión ácida gástrica se alcanza más rápidamente por esta vía, aunque se desconoce la relevancia clínica de este hecho. Varios de los IBP están disponibles para su uso IV. No existen estudios comparativos que permitan la recomendación de uno u otro. Algunas indicaciones de estas drogas, como la prevención del daño mucoso inducido por estrés, continúan en discusión.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica