Inhibidores de la Monoamino Oxidasa B y Enfermedad de Parkinson

• TITULO : Inhibidores de la Monoamino Oxidasa B y Enfermedad de Parkinson
• AUTOR : Robakis D, Fahn S
• TITULO ORIGINAL : Defining the Role of the Monoamine Oxidase-B Inhibitors for Parkinson’s Disease
• CITA : NS Drugs 29(6): 433-441, Jun 2015
• MICRO : Los autores comparan tres drogas (selegilina, rasagilina y safinamida) como inhibidores de la monoamino oxidasa B para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo crónico que conduce a una incapacidad progresiva y afecta aproximadamente al 2% de la población mayor de 60 años. La EP se produce como consecuencia de la destrucción de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. La deficiencia de dopamina conduce a un síndrome motor con bradicinesia, rigidez y temblores en reposo. Los síntomas de origen no motor, como depresión, ansiedad, alteración del sueño y cambios cognitivos pueden presentarse en distintos períodos de la enfermedad.

El tratamiento más eficaz para la EP es la regulación de la dopamina. Esto puede lograrse por tres mecanismos: administración de dopamina exógena, aumento de la actividad dopaminérgica (agonistas dopaminérgicos) o por interferencia del catabolismo de la dopamina (inhibidores de la monoamino oxidasa B [IMAO-B]). Los autores analizan las características y usos clínicos de tres drogas: selegilina, rasagilina y safinamida para el tratamiento de la EP.

Inhibidores de la monoamino oxidasa B

La monoamino oxidasa (MAO) es una enzima mitocondrial que realiza la desaminación oxidativa de las monoaminas (adrenalina, noradrenalina, serotonina, dopamina y otras). La MAO-A presenta mayor actividad desaminasa sobre serotonina y noradrenalina, mientras que la MAO-B lo hace sobre bencilamina y feniletilamina. Ambas isoformas están presentes en la sustancia negra del cerebro (MAO-A en la pars compacta y MAO-B en la pars reticulata) y presentan actividad similar sobre la dopamina y la tiramina.

En comparación con la levodopa y los agonistas de la dopamina, el alivio sintomático de la EP proporcionado por los IMAO-B es leve; sin embargo, están asociados con menos efectos secundarios. Una investigación sobre la monoterapia con rasagilina en comparación con ropinirol y pramipexol para la EP concluyó que los pacientes que recibieron rasagilina experimentaron menos eventos adversos; además las tasas de abandono fueron menores que las de los participantes que recibieron agonistas de la dopamina. Tanto el ropinirol como el pramipexol producen más eventos adversos relacionados con problemas gastrointestinales y del sueño y con efectos cognitivos adversos, especialmente el último.

Un ensayo clínico controlado con placebo concluyó que el tratamiento con levodopa no acelera la velocidad de progresión de la EP y que quizá cumpla una función neuroprotectora. La N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) es una neurotoxina que es metabolizada por la enzima MAO-B a la forma activa MPP+, que es tóxica para las neuronas dopaminérgicas: causa síntomas tipo EP on en los seres humanos y en los animales. El mecanismo de neuroprotección conferido por los inhibidores de la MAO-B (IMAO-B), basado en estudios in vitro, indica que podría incluir varias facetas, como evitar la producción de especies reactivas del oxígeno, aumentar los factores neurotróficos en las neuronas y células gliales, o regular en forma positiva los factores antiapoptóticos neuronales.

Seguridad de los IMAO-B

Los IMAO-B son bastante seguros y bien tolerados, con pocas interacciones farmacológicas. Los inhibidores de la MAO utilizados en el tratamiento de la EP son altamente selectivos para la MAO-B y, por lo tanto, se puede obviar la necesidad de control de la tiramina de la dieta. La selegilina se dosifica a 10 mg/día para el tratamiento de la EP y no produce inhibición de la MAO-A, por lo que tampoco se observa la potenciación de la tiramina hasta una dosis de 30 mg/día. Del mismo modo, la rasagilina administrada en las dosis de 0.5 a 1 mg/día no está asociada con ninguna respuesta presora asociada con la tiramina.

Selegilina

La droga fue descrita en 1965 y mostró una acción inhibidora sobre la MAO-B, sin afectar la MAO-A. Esta sustancia actúa como un inhibidor enzimático irreversible de la MAO-B y sus metabolitos son la L-metanfetamina y la L-anfetamina.

La selegilina puede utilizarse como monoterapia o como coadyuvante para el tratamiento de la EP. Un ensayo clínico a doble ciego, controlado con placebo, que incluyó 800 pacientes con diagnóstico reciente de EP, reveló que la selegilina retrasó la necesidad de tratamiento sintomático con levodopa por nueve meses.

Un estudio de seguimiento a largo plazo, 368 pacientes (que ya requerían levodopa) fueron nuevamente aleatorizados en dos grupos, selegilina o placebo. El grupo de tratado con selegilina experimentó una progresión más lenta de los síntomas motores (16%) que el grupo placebo (29%), mientras que la tasa de discinesias fue mayor (34% vs. 19%). En síntesis, la selegilina tiene beneficios sintomáticos leves en la EP y hay pruebas sólidas de retraso en la progresión de la enfermedad.

Rasagilina

Este fármaco es un inhibidor irreversible de la MAO-B que fue aprobado en 2006 para el tratamiento de la EP. La rasagilina es altamente selectiva para la MAO-B frente a la MAO-A, en las dosis utilizadas para el tratamiento de esta enfermedad (0.5 a 1 mg/día).

La eficacia terapéutica de la rasagilina ha sido demostrada en diversos ensayos a doble ciego, en fase III y fase IV, aleatorizados y controlados con placebo. Como terapia adjunta, la rasagilina tiene un efecto beneficioso significativo sobre los síntomas motores, en comparación con placebo. Un estudio que incluyó 1176 enfermos tratados con rasagilina (1 mg/día, 2 mg/día o placebo) puso de manifiesto un efecto neuroprotector leve, en comparación con placebo.

Safinamida

La safinamida es un inhibidor altamente selectivo de la MAO-B recientemente aprobado como un complemento de la levodopa o en combinación con otros medicamentos para la EP en estadios más avanzados o con fluctuaciones motoras. La safinamida tiene otros efectos farmacológicos, bloquea los canales de sodio dependientes del voltaje e inhibe la liberación de glutamato.

La eficacia de la safinamida se analizó en la EP de inicio reciente y avanzada, mediante ensayos clínicos en fase II y fase III. La administración de la droga, en dosis de 100 mg/día, se asoció con una mejoría significativa de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Una ventaja potencial de la safinamida sobre los otros IMAO-B, es su efecto antidiscinético que podría estar relacionado con su actividad antiglutamato. Los autores señalan que serán necesarios futuros estudios para dilucidar las posibles propiedades antidiscinéticas de la safinamida.

Las decisiones de tratamiento: rasagilina versus selegilina

No hay ensayos clínicos aleatorizados que hayan comparado la eficacia de la rasagilina con la de la selegilina para el tratamiento de la EP. Diversos estudios han comunicado diversas conclusiones al respecto. Un metanálisis indicó una reducción significativa de la dosis de levodopa con la administración de selegilina respecto de la rasagilina, pero señalaron deficiencias en el diseño metodológico, los datos fueron insuficientes para plantear las diferencias entre los dos fármacos. Otro estudio más reciente comparó la eficacia de ambas drogas para la EP de inicio reciente y hallaron que ambos fármacos fueron más eficaces que el placebo, pero la diferencia entre ellos no fue significativa. También informaron que la tasa de abandono del estudio debido a los efectos adversos secundarios fue significativamente mayor con selegilina que con rasagilina.

En términos de eficacia, medida por la mejoría de los síntomas motores, ambas drogas fueron similares. Sobre la base de los datos clínicos disponibles hasta la fecha, los autores indicaron que fue difícil encontrar una clara ventaja terapéutica o neuroprotectora, ya sea para la rasagilina o para la selegilina.

Conclusiones

Los IMAO-B fueron introducidos para la EP hace 40 años y continúan siendo uno de los pilares del tratamiento. Estas drogas no proporcionan el efecto antiparkinsoniano inmediato de la levodopa, pero permiten lograr un alivio sintomático leve, sin las complicaciones asociadas con la levodopa; por ello los autores concluyen que puede ser particularmente útil en el tratamiento de la EP temprana o leve. La posibilidad de que los IMAO-B pudieran retrasar la progresión de la EP ofrece un incentivo adicional para iniciar el tratamiento con estos agentes en forma temprana durante el curso de la enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Farmacología