Inhibidores Selectivos de la Ciclooxigenasa 2 y Eventos Cerebrovasculares

• TITULO : Inhibidores Selectivos de la Ciclooxigenasa 2 y Eventos Cerebrovasculares
• AUTOR : Chen L, Ashcroft D
• TITULO ORIGINAL : Do Selective COX-2 Inhibitors Increase the Risk of Cerebrovascular Events? A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
• CITA : Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 31(6):565-576, Dic 2006
• MICRO : Los resultados del presente metanálisis de estudios aleatorizados y controlados indican que el tratamiento con inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 no se asocia con un aumento del riesgo de sufrir eventos cerebrovasculares respecto del placebo o la utilización de antiinflamatorios no esteroides.

Introducción

Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) 2 suprimen la producción de prostaglandinas que participan en el dolor, la inflamación y la fiebre. Si bien se crearon para reducir el riesgo de efectos adversos gastrointestinales provocados por el uso de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) tradicionales, merecen atención especial en cuanto a la seguridad cardiovascular. El incremento del riesgo de eventos trombóticos, como infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular (ACV), y de mortalidad por causas cardiovasculares se reconoció poco después de su introducción en la práctica diaria. En el Vioxx Gastrointestinal Outcome Research (VIGOR) de 2001, el rofecoxib aumentó 5 veces el riesgo de IAM en comparación con el naproxeno. En el Adenomatous Poly Prevention on Vioxx (APPROVe), el riesgo inaceptablemente alto de eventos cardiovasculares graves motivó el retiro del mercado del rofecoxib en 2004. Al año siguiente se interrumpió la comercialización del valdecoxib por motivos similares y por el aumento del riesgo de reacciones dermatológicas.

El efecto de clase de los inhibidores selectivos de la COX-2, en cuanto al mayor riesgo de eventos trombóticos, obedecería a un desequilibrio entre la síntesis de prostaciclinas y tromboxano a favor de este último. Diversas revisiones sistemáticas y metanálisis de estudios clínicos aleatorizados (ECA) confirmaron el mayor riesgo de IAM debido al uso de estos nuevos fármacos; los resultados de los estudios epidemiológicos confirmaron esa vinculación. Sin embargo, la posible asociación entre el uso de inhibidores selectivos de la COX-2 y el riesgo de eventos cerebrovasculares (ECV) ha sido mucho menos estudiada.

Un ensayo reciente de casos y controles, con los datos aportados por la UK General Practice Research Database (GPRD), mostró un aumento sustancial del riesgo de ACV isquémico en relación con el uso del rofecoxib (odds ratio [OR]: 1.71; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.33 a 2.18) y del etoricoxib (OR = 2.38; IC 95%: 1.10 a 5.13), pero no con el celecoxib (OR = 1.07; IC 95%: 0.79 a 1.44). El riesgo se relacionó directamente con la dosis y la duración del tratamiento.

El objetivo del presente estudio fue evaluar el riesgo de ECV asociado con todos los inhibidores selectivos de la COX-2, en comparación con el uso de placebo y de AINE no selectivos, mediante un metanálisis de ECA.

Métodos

Los artículos se identificaron a partir de una búsqueda bibliográfica en MEDLINE, EMBASE, la Cochrane Database of Systematic Reviews y el Cochrane Central Register of Controlled Trials, hasta 2006. En los trabajos se debía referir el riesgo de ECV vinculado al uso de celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y lumiracoxib. Los estudios debían durar 4 semanas, como mínimo, e incluir placebo o algún AINE como comparador; además, debían referir el número de ECV. Las investigaciones debían tener un puntaje de 2 o más en la escala de calidad metodológica de Jadad.

El criterio principal de valoración fue la incidencia de ECV (ACV isquémico, ACV hemorrágico y accidente isquémico transitorio) mortales y no mortales. Se tuvieron en cuenta las enfermedades contra las cuales se prescribieron los antiinflamatorios, los esquemas terapéuticos y la duración del tratamiento.

Mediante metanálisis de efectos fijos con el método de Mantel-Haenszel se calcularon los OR globales para los porcentajes de enfermos con ECV, con un IC 95%. Se excluyeron los estudios en los que no hubo ECV en ninguno de los grupos de tratamiento. Se realizaron comparaciones para cada inhibidor selectivo de la COX-2 y el grupo de referencia (placebo, grupo con AINE o AINE individuales).

Resultados

Se identificaron 187 estudios, 117 de los cuales reunieron los criterios de inclusión; sin embargo, en el metanálisis solo se incluyeron 40 ECA en los que se registraron ECV, con 88 116 pacientes en total con artrosis (22 estudios), artritis reumatoide (8 ensayos), artrosis o artritis reumatoide (2 trabajos), dolor lumbar crónico (un estudio), adenomas colorrectales (3 investigaciones) y deterioro cognitivo leve o enfermedad de Alzheimer precoz (4 estudios).

En 29 estudios se evaluó, al menos, un AINE como comparador activo, en 10 trabajos solo se incluyó placebo como control y en 10 investigaciones se incluyeron controles con placebo y activos; en un estudio se compararon 2 inhibidores selectivos de la COX-2. El tratamiento se prolongó entre 6 semanas y 4 años; en 18 ECA, la terapia se mantuvo durante más de 6 meses y, en 8 de ellos, el tratamiento duró más de un año. Todos los ECA fueron financiados por la industria farmacéutica. En 5 ECA se incluyeron comparaciones directas de diferentes inhibidores selectivos de la COX-2: celecoxib respecto de rofecoxib (n: 2), celecoxib y lumiracoxib (n: 2) y rofecoxib en comparación con lumiracoxib (n: 1).

Inhibidores selectivos de la COX-2 respecto de placebo

El análisis del riesgo de ECV se basó en los datos de 16 464 enfermos incluidos en 17 ECA; en un trabajo también se comparó el riesgo asociado con rofecoxib respecto de lumiracoxib. En general, los porcentajes de enfermos con ECV fueron bajos; en 3 estudios solo se identificaron ECV mortales. El OR global de ECV para los inhibidores selectivos de la COX-2 respecto del placebo, en los 17 estudios, no sugirió un aumento del riesgo con el uso de celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib o valdecoxib (OR = 1.03; IC 95%: 0.71 a 1.50). No se observó heterogeneidad entre ninguna de las comparaciones globales.

Los análisis de metarregresión para la valoración del riesgo de ECV en relación con la duración del tratamiento (< 6 meses, 6 a 12 meses y > 12 meses) y la enfermedad subyacente tampoco hallaron ninguna vinculación entre el uso de estos fármacos y del placebo y el riesgo de ECV. No se encontraron diferencias importantes al comparar las dosis convencionales y las dosis altas de cada fármaco. Para algunas comparaciones, los resultados fueron atribuibles a diversos estudios a gran escala.

Inhibidores selectivos de la COX-2 respecto de los AINE no selectivos

Estas comparaciones se analizaron en 29 de los 40 ECA incluidos en la revisión; los AINE más utilizados fueron el diclofenac (n: 13 estudios), el naproxeno (n: 12 trabajos) y el ibuprofeno (n: 4 ensayos). En 76 620 pacientes incluidos en los 29 trabajos, el celecoxib (OR = 0.53; IC 95%: 0.28 a 1.02) y el valdecoxib (OR = 0.44; IC 95%: 0.14 a 1.32) redujeron el riesgo de ECV; sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de comparación. Los OR globales para el etoricoxib, el lumiracoxib y el rofecoxib no señalaron diferencias significativas en el riesgo de ECV respecto de cualquier AINE. Tampoco se observaron diferencias sustanciales en el riesgo de ECV para la comparación global en los 29 estudios, con OR global de 0.86 (IC 95%: 0.64 a 1.16). No se encontraron evidencias de heterogeneidad significativa en ninguna de las comparaciones globales.

Inhibidores selectivos de la COX-2 respecto del naproxeno y otros AINE

Doce trabajos con 42 990 pacientes compararon el riesgo de ECV relacionado con los inhibidores selectivos de la COX-2 respecto del uso de naproxeno. El tratamiento con rofecoxib y lumiracoxib se asoció con índices elevados de ECV respecto de la terapia con naproxeno, pero las diferencias no fueron significativas, con OR globales de 1.14 (IC 95%: 0.50 a 2.57) y de 1.09 (IC 95%: 0.58 a 2.04), respectivamente. El OR global para los 12 estudios fue de 0.94 (IC 95%: 0.60 a 1.46), de modo que el riesgo de ECV no aumentó con el uso de inhibidores selectivos de la COX-2 respecto del tratamiento con naproxeno. No se encontraron evidencias de heterogeneidad en ninguno de los análisis por subgrupos de inhibidores selectivos de la COX-2. No se observaron diferencias importantes en el riesgo de ECV al comparar celecoxib, etoricoxib, rofecoxib y valdecoxib, respecto del diclofenac, en 13 ECA, con OR global de 0.62 (IC 95%: 0.37 a 1.03). En comparación con el ibuprofeno, el tratamiento con celecoxib se asoció con un riesgo reducido de ECV (OR = 0.33; IC 95%: 0.09 a 1.18), mientras que el lumiracoxib y el rofecoxib se asociaron con un riesgo aumentado de ECV (las diferencias no fueron significativas).

Comparaciones directas entre diferentes inhibidores selectivos de la COX-2

En 2 estudios, con 1474 enfermos, se comparó el riesgo de ECV en relación con el uso de celecoxib y rofecoxib; aunque el número de ECV fue más alto en los enfermos tratados con rofecoxib, la diferencia no fue significativa. El OR global fue de 2.14 (IC 95%: 0.26 a 17.73). El metanálisis de efectos fijos con 2577 enfermos en el cual se comparó el efecto del celecoxib con el del lumiracoxib, tampoco mostró diferencias importantes entre ambos fármacos (OR global = 1.01; IC 95%: 0.13 a 8.08). Para las 2 comparaciones globales no se observó heterogeneidad. En un estudio con 511 enfermos no hubo diferencias entre el rofecoxib y el lumiracoxib (OR = 4.02; IC 95%: 0.06 a 259.57).

Discusión

Mediante un abordaje estándar de metanálisis, con la inclusión de los datos de estudios a gran escala publicados luego de que se interrumpiera la comercialización del rofecoxib en 2004, se analizaron los ECV asociados con el uso de diferentes inhibidores selectivos de la COX-2. Globalmente, no se encontraron diferencias en el riesgo de ECV al compararlos contra placebo o AINE; tampoco en las comparaciones directas entre los distintos inhibidores selectivos de la COX-2. La información en conjunto sugiere que el aumento del riesgo trombótico adjudicado a estos últimos tendría que ver con el mayor riesgo de IAM. En este escenario, el perfil de riesgos y beneficios, incluido el equilibrio entre el riesgo cardiovascular y el gastrointestinal, debe tenerse particularmente en cuenta en el momento de seleccionar el tratamiento óptimo para cada paciente.

El número reducido de eventos fue una limitación importante del trabajo; además, en los estudios se aplicaron distintas denominaciones, un aspecto que debe corregirse en las investigaciones futuras. También será interesante efectuar metanálisis de datos individuales y prestar especial atención a la dosis, la duración del tratamiento, el uso simultáneo de otros fármacos y el perfil de riesgo del enfermo.

Conclusión

No se encontraron evidencias que sugirieran un aumento significativo del riesgo de ECV relacionado con el tratamiento con inhibidores selectivos de la COX-2. Es posible que el aumento del riesgo de eventos trombóticos refleje el mayor riesgo de IAM, no así de ECV. Los hallazgos deberán ser confirmados en investigaciones futuras.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología