Inmunogenicidad de los Agentes Biológicos

• TITULO : Inmunogenicidad de los Agentes Biológicos
• AUTOR : Strand V, Balsa A, Marshall L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Immunogenicity of Biologics in Chronic Inflammatory Diseases: A Systematic Review
• CITA : Biodrugs Jun 2017
• MICRO : La inmunogenicidad de los agentes biológicos y biosimilares difiere de una droga a otra. Los índices de aparición de anticuerpos contra estos fármacos son más elevados en los pacientes tratados con infliximab y adalimumab. El fenómeno puede asociarse con pérdida de la eficacia terapéutica y efectos adversos.

Introducción 

El tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas ha mejorado considerablemente en los últimos años debido a la introducción de los agentes biológicos y biosimilares, como los anticuerpos monoclonales contra diversas moléculas inmunológicas. Aunque, por lo general, estos fármacos son eficaces y seguros, un porcentaje considerable de pacientes no responde en la forma esperada, responde de manera inadecuada al tratamiento inicial (fracaso primario), deja de responder en el transcurso del tiempo (fracaso secundario) o presenta efectos adversos que complican la continuidad del tratamiento. Algunos fenómenos obedecen, al menos en parte, a la aparición de anticuerpos contra los agentes biológicos (Ac-B); sin embargo, su detección no es sencilla. La inmunogenicidad puede estar determinada por factores relacionados con el fármaco (estructura proteica), el tratamiento (esquemas de administración, terapias concomitantes) y el paciente (predisposición genética y enfermedad subyacente). Las metodologías aplicadas para la detección de Ac-B varían de un estudio a otro; en combinación con la variabilidad en el diseño y la duración del tratamiento, estos factores complican la interpretación de los hallazgos y sus comparaciones.

En la presente revisión sistemática de la bibliografía se analizó la inmunogenicidad de 10 agentes biológicos y un biosimilar aprobados en distintas enfermedades inflamatorias crónicas. Se prestó atención especial a la incidencia de aparición de Ac-B y sus posibles efectos sobre la farmacocinética, la eficacia, la seguridad y la supervivencia de la terapia. También se identificaron los factores potencialmente involucrados en la capacidad inmunogénica de los diferentes productos.

Métodos 

Mediante una búsqueda en Medline, Embase, el Cochrane Central Register of Controlled Trials y la Cochrane Database of Systematic Reviews se identificaron los estudios clínicos aleatorizados (ECA) y los estudios longitudinales de observación (ELO) publicados hasta noviembre de 2016. Se revisaron de manera manual los resúmenes presentados en diferentes sociedades y asociaciones de distintas especialidades.

Se consideraron los ECA, los estudios no aleatorizados o controlados y los ELO realizados en pacientes con artritis reumatoidea (AR), artritis psoriásica (AP), artritis idiopática juvenil (AIJ), espondiloartritis axiales, como espondilitis anquilosante (EA) y espondiloartritis axiales no radiográficas, psoriasis y enfermedades inflamatorias intestinales, como enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU). Los agentes biológicos analizados fueron el abatacept (ABA), el adalimumab (ADA), el certolizumab pegol (CZP), el etanercept (ETN), el golimumab (GLM), el infliximab (INF), el rituximab (RTX), el secukinumab (SEC), el tocilizumab (TCZ), el ustekinumab (UST) y el biosimilar de INF, CT-P13.

Se tuvieron en cuenta las características de los estudios y los pacientes en el momento del comienzo del tratamiento y los criterios de valoración analizados (propiedades farmacocinéticas, seguridad, eficacia y supervivencia del tratamiento). La calidad de los trabajos se determinó con el Single Technology Appraisal del National Institute of Health and Clinical Excellence, y con la escala Jadad. La escala de Downs y Black se utilizó para conocer el riesgo de sesgo de los ECA y los ELO.

Resultados 

Se identificaron 32 584 artículos y 443 se incluyeron en la presente revisión. La mayor cantidad de trabajos se relacionó con el uso de ADA, ETN e INF debido a que estos agentes se introdujeron en la práctica clínica mucho tiempo antes que los otros fármacos. Los cocientes entre los ECA y los estudios no aleatorizados y los ELO variaron entre los trabajos; también se comprobó variabilidad sustancial en términos de las enfermedades, la duración de los estudios y los métodos de inmunoensayo utilizados. Por lo general, no se refirió el intervalo que transcurrió hasta el rastreo de Ac-B; sin embargo, en los estudios que aportaron información al respecto, habitualmente los Ac-B se buscaron al inicio y en diversos momentos en el curso del tratamiento.

Formación de Ac-B

Los porcentajes de pacientes que presentaron Ac-B variaron sustancialmente según el fármaco; las comparaciones deben realizarse con máxima precaución como consecuencia de las diferencias en la estructura molecular, el número de estudios que comunicó la frecuencia de aparición de Ac-B, las enfermedades tratadas, el diseño de las investigaciones y las metodologías aplicadas para la detección de Ac-B.

Los índices más altos de Ac-B se refirieron para el INF (0% a 83%), el ADA (0% a 54%) y el biosimilar de INF, CT-P13 (21% a 52%), en tanto que los índices más bajos correspondieron al SEC (0% a 1%), el UST (1% a 11%), el ETN (0% a 13%) y el GLM (0% a 19%). La incidencia de Ac-B varió sustancialmente en relación con el método aplicado para su detección y la enfermedad tratada.

Ac-B neutralizantes y no neutralizantes

Se han referido Ac-B neutralizantes contra el ADA, el CZP, el GLM, el TCZ y CT-P13; en cambio, la frecuencia fue baja para las proteínas de fusión ABA y ETN. Los Ac-B dirigidos contra los idiotipos son clínicamente relevantes, porque pueden reducir la eficacia terapéutica. Los Ac-B neutralizantes y no neutralizantes pueden afectar la respuesta clínica mediante la formación de complejos inmunes, que pueden afectar las propiedades farmacocinéticas y disminuir los niveles séricos. 

Consecuencias de los Ac-B sobre las propiedades farmacocinéticas

Diversos estudios mostraron que los pacientes tratados con ADA, CZP, GLM, INF, RTX, UST y CT-P13 y que presentan Ac-B tienen concentraciones séricas más bajas de las drogas en comparación con aquellos sin Ac-B. Las diferencias entre los grupos fueron significativas en los estudios con ADA e INF en diversas enfermedades inflamatorias crónicas.

En el Biologics in Rheumatoid Arthritis Genetics and Genomics Study Syndicate, un trabajo prospectivo y de observación, de 12 meses, se detectaron Ac-B contra ADA en el 19% de los pacientes tratados; estos anticuerpos se asociaron significativamente con concentraciones plasmáticas más bajas de ADA (r_s = -0.51; p < 0.0001). En otro estudio en pacientes con AP se encontraron Ac-B contra ADA en el 22% de los pacientes luego de 52 semanas de terapia. Los niveles séricos de ADA fueron significativamente más bajos después de 28 y 52 semanas de terapia en los pacientes con Ac-B, en comparación con aquellos sin estos anticuerpos. También se comprobaron concentraciones reducidas de ADA en los pacientes con Ac-B en estudios prospectivos en grupos con AIJ, EA, psoriasis y EC.

Se comprobaron Ac-B contra INF en pacientes con AR, espondiloartritis axiales y AP, entre otras enfermedades inflamatorias reumáticas, en el 50% de los casos tratados; la concentración plasmática de INF estuvo sustancialmente reducida en los sujetos con Ac-B, en comparación con los pacientes que no formaron estos anticuerpos. El mismo fenómeno se observó en pacientes con EC o CU tratados con INF.

Consecuencias de los Ac-B sobre la eficacia clínica

Se observaron asociaciones significativas entre la presencia de Ac-B y la eficacia de los agentes biológicos. Por ejemplo, los pacientes con AR que presentaron Ac-B contra ADA, GLM, INF, RTX y CT-P13 tuvieron mejoría reducida de la actividad de la enfermedad y, con menor frecuencia, respondieron favorablemente al tratamiento. Un fenómeno similar se observó en pacientes con AIJ tratados con ADA; además, un porcentaje mayor de estos pacientes perdió eficacia terapéutica. Se detectaron Ac-B contra ADA e INF en pacientes con AP, EA y psoriasis, contra UST en sujetos con psoriasis y contra CT-P13 en pacientes con EA. En diversos trabajos en pacientes con CU y EC se observaron índices menores de respuesta clínica y remisión entre los pacientes con Ac-B contra ADA, CZP e INF.

Consecuencias de los Ac-B sobre la seguridad y la tolerabilidad

Las reacciones asociadas con la infusión de agentes biológicos son más comunes en los pacientes que presentan Ac-B, según los resultados de estudios en AR, AIJ, EA, psoriasis, EC y CU. En un estudio de AR, el riesgo de interrupción del tratamiento por reacciones adversas por drogas fue significativamente más alto en los pacientes que presentaron anticuerpos contra el INF. En el Programme evaLuating the Autoimmune disease iNvEstigational drug cT-p13 in RA (PLANETRA), las reacciones adversas inducidas por la infusión fueron más frecuentes en los pacientes que presentaron anticuerpos contra CT-P13 (87% respecto de 8%) e INF (81% respecto de 10%). En una investigación prospectiva en pacientes con AR, EA y AP, los efectos adversos fueron más frecuentes en los participantes con Ac-B, respecto de los sujetos sin Ac-B, en el contexto de la administración de ADA (27% respecto de 15%, en ese orden). En un ECA con ADA en pacientes con psoriasis, los sujetos con Ac-B presentaron, con mayor frecuencia, efectos adversos infecciosos (54% y 48% en aquellos sin Ac-B), reacciones en el sitio de la inyección (23% y 16%, respectivamente) y hepatotoxicidad (39% y 30%, en ese orden). Asimismo, se refirieron índices numéricamente más elevados de efectos adversos emergentes del tratamiento y de efectos adversos graves en pacientes con AR que presentaron Ac contra RTX.

Supervivencia del tratamiento

La relación entre la aparición de inmunogenicidad y la supervivencia del tratamiento no ha sido bien estudiada. Sin embargo, en diversos trabajos en pacientes con AR o espondiloartritis axiales tratados con INF, los períodos de supervivencia del tratamiento fueron más breves en los participantes que presentaron Ac-B, en comparación con los sujetos sin estos anticuerpos.

Factores asociados con la inmunogenicidad 

Las estructuras proteicas de los agentes biológicos o biosimilares, no idénticas a las de las inmunoglobulinas endógenas, pueden inducir la formación de anticuerpos. Las diferencias básicas en la estructura de los distintos agentes biológicos ayudan a explicar los índices distintos de inmunogenicidad. Por ejemplo, la incidencia de formación de Ac-B es más alta en los pacientes que reciben anticuerpos monoclonales quiméricos contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa; INF), en comparación con los sujetos que son tratados con anticuerpos monoclonales completamente humanizados (GLM) o con proteínas de fusión (ETN).

La capacidad de formación de complejos inmunes es otro fenómeno que determina la capacidad inmunogénica de los agentes biológicos; el tamaño de los complejos depende del fármaco. Los complejos inmunes de gran tamaño son captados por las células presentadoras de antígenos y depurados de manera más rápida, de modo que son más inmunogénicos.

Diversos estudios demostraron que el tratamiento de base con drogas inmunosupresoras y antiproliferativas reduce la inmunogenicidad de los agentes biológicos. De hecho, se comprobó que el tratamiento simultáneo con metotrexato, azatioprina, leflunomida o micofenolato se asocia con índices más bajos de formación de Ac-B contra ADA en la AR, la AIJ, la EA, las espondiloartritis axiales y la EC; contra CZP en la AR y la EC; contra GLM en la AR, la AP, la EA y la CU; contra INF en la AR, la psoriasis, la EC y la CU; contra TCZ en la AR y contra UST en la AP. No se han referido diferencias importantes en el beneficio asociado con el uso concomitante de metotrexato, respecto de otras drogas inmunosupresoras.

Las dosis altas de agentes biológicos y la terapia de inducción también se han asociado con menor incidencia de Ac-B en estudios con ADA en la AR y la EC; con CZP en la AR y la EC; con INF en la AR y la EC y con RTX en la AR. En diversos estudios, los pacientes que recibieron terapia continua tuvieron menos riesgo de aparición de Ac-B, en comparación con los sujetos tratados de manera intermitente. Igualmente, la terapia con ABA y GLM por vía intravenosa se asocia con menor capacidad inmunogénica, en comparación con la administración por vía subcutánea.

Diversos trabajos sugirieron que los pacientes que presentan Ac-B tienen mayor riesgo de responder de la misma forma a los tratamientos posteriores con otros agentes, a pesar de la falta de reactividad cruzada entre ellos.

Discusión 

Se detectaron Ac-B en aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con estos agentes; la mayoría se produjeron en los pacientes tratados con inhibidores del TNF-alfa. En las distintas enfermedades inflamatorias, se encontraron índices de inmunogenicidad superiores al 50% en los trabajos con ADA, INF y el biosimilar de INF, CT-P13, en tanto que los índices más bajos (< 20%) se refirieron en los estudios con SEC, GLM, ETN y UST. Sin embargo, se destaca la variabilidad importante en la inmunogenicidad entre los estudios, con el mismo agente y con fármacos diferentes. En parte, las diferencias pueden atribuirse al tipo de ensayo utilizado para la detección de Ac-B; por ejemplo, la mayoría de los equipos de enzimoinmunoensayo utilizados con anterioridad está afectada por la interferencia farmacológica, de modo que los Ac-B solo se detectan cuando se superan los niveles séricos biológicos. Las diferencias en los momentos en los que se toman las muestras, las características de los pacientes y las enfermedades, el uso de fármacos de manera concomitante y las formas de terapia son otros factores que parecen influir considerablemente en la capacidad inmunogénica de los Ac-B.

La presencia continua de Ac-B se asocia con la reducción de la eficacia terapéutica, mediante la interferencia con la unión a epítopes o la formación de complejos inmunes, con disminución de los niveles séricos y pérdida del efecto clínico.

Las relaciones entre la formación de Ac-B y las propiedades farmacocinéticas de los agentes biológicos parecen más importantes con los agentes que inhiben el TNF-alfa, como ADA e INF, en distintas enfermedades inflamatorias. La monitorización de la aparición de Ac-B y de los niveles séricos de los agentes biológicos es esencial para maximizar los posibles beneficios del tratamiento; asimismo, es una forma útil para reducir los riesgos de la terapia y los costos. Sin embargo, los gastroenterólogos, en comparación con los reumatólogos, parecen tener más en cuenta estos fenómenos.

La pérdida de la eficacia en asociación con la presencia de Ac-B es más notable para el ADA y el INF; la inmunogenicidad también incrementa el riesgo de efectos adversos, especialmente con el INF y el CT-P13. Según los investigadores, se requieren más estudios para conocer con precisión la evolución clínica en relación con el uso de agentes biológicos y su inmunogenicidad. También destacan que los índices de formación de Ac-B podrían diferir entre los trabajos clínicos y los estudios realizados en el ámbito de la práctica diaria. 

Conclusiones 

La frecuencia de Ac-B es cercana al 50% entre los pacientes tratados con ADA, INF y el biosimilar CT-P13. La estructura molecular, el uso simultáneo de inmunosupresores, la dosis y el esquema de tratamiento, el antecedente de aparición de Ac-B contra otros agentes y diversas características del paciente –como el sexo, la etnia y las comorbilidades– son algunos de los factores que influyen en la inmunogenicidad de los agentes biológicos. La aparición de Ac-B también se asocia con mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad, sobre todo en los pacientes tratados con INF. Por lo tanto, la inmunogenicidad de estos agentes representa un parámetro importante a tener en cuenta al momento de seleccionar la terapia, la dosis y el esquema de tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología