Instilación Intraperitoneal de Agentes Quimioterapéuticos

• AUTOR : Hasovits C, Clarke S
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinectis and Pharmacodynamics of Intraperitoneal Cancer Chemotherapeutics
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 51(4):203-224, 2012
• MCIRO : Analizan la distribución y toxicidad de los fármacos aplicados en la cavidad peritoneal para el tratamiento de la carcinomatosis secundaria a las neoplasias de ovario, colorrectal y gastrointestinal.

Introducción

La siembra intraperitoneal es un sitio común de invasión locorregional y metástasis en ciertos tumores malignos, especialmente de ovarios y tubo digestivo. Se asocia a síntomas gastrointestinales y altera la calidad de vida, además de ser un signo de mal pronóstico. La instilación intraperitoneal (IP) de agentes quimioterapéuticos permite la llegada de altas concentraciones de droga al tumor.

El presente estudio evalúa los posibles beneficios clínicos de la terapia IP y los métodos para disminuir su toxicidad y la farmacocinética de los agentes quimioterapéuticos tras la administración por esta vía. Para ello, analiza estudios tanto clínicos como preclínicos, realizando su búsqueda en las bases de datos de MEDLINE y EMBASE, y de la biblioteca Cochrane, así como publicaciones de la American Society of Clinical Oncology.

Farmacocinética

Las bases farmacocinéticas de la administración de quimioterapia IP es la presencia de la barrera peritoneo-plasmática. Algunos investigadores supusieron que la depuración del agente de la cavidad peritoneal podría ser más lenta, lo que aumentaría la exposición del tumor a la droga, sobre todo de aquellos poco vascularizados, y disminuiría la toxicidad de los fármacos. Además, las drogas alcanzarían la circulación sistémica a través de los capilares adyacentes al peritoneo y al tejido tumoral.

Los agentes instilados en la cavidad peritoneal deben primero atravesar el mesotelio, y luego el intersticio, que es donde se encuentran los capilares y vasos linfáticos. El drenaje del peritoneo visceral es a través de la vena porta, por lo que los fármacos que alcanzan esta vía son metabolizados en el hígado.

La tasa a la cual la droga alcanza el plasma es crítica y depende del volumen del fluido intraperitoneal, la superficie disponible para la difusión, la permeabilidad del peritoneo y la diferencia de concentración del fármaco entre ambos compartimientos.

La eficacia de los agentes administrados por esta vía depende del cociente del área bajo la curva (ABC), de la cavidad y del plasma, de la absorción sistémica, de la penetración en el tumor y de su acción intrínseca específica; por lo tanto, serán estos parámetros los que se tendrán en cuenta a la hora de tomar una decisión. Es importante no administrar fármacos que dañen la superficie del peritoneo para evitar la aparición de adherencias que limiten la eficacia de la vía IP.

A continuación, se analizan las características farmacocinéticas de agentes quimioterapéuticos, en particular:

Cisplatino

Estudios preclínicos demostraron que el cisplatino posee un cociente de ABC peritoneal y plasmático favorable para ser administrado vía IP. Estudios realizados sobre modelos con animales sugirieron que la eficacia del cisplatino por vía IP se debe a su difusión directa, que es máxima en los primeros 1.5 mm de la superficie peritoneal del tumor, y a la absorción y distribución adicionales a través de la circulación sistémica. Sin embargo, la heterogeneidad en la llegada de la droga fue considerable, por lo que su aplicación podría ser más eficaz en tumores intraperitoneales pequeños.

Carboplatino

Los estudios demostraron un perfil favorable y un ABC de carboplatino en fluido peritoneal 10 veces mayor que en plasma. Las concentraciones de platino, tanto en el centro como en la periferia del tumor, fueron mayores cuando se administró cisplatino que carboplatino, por vía IP.

Paclitaxel

Su peso molecular es alto, lo que hace suponer una depuración de la cavidad peritoneal más lenta. El ABC fue 1 000 veces mayor en peritoneo que en plasma, y persistió por 48 horas en un estudio y por hasta 1 semana en otro, tras una única dosis. Aún no hay datos acerca de sus concentraciones intratumorales.

Adriamicina

En modelos murinos de cáncer de ovario, se observó que la vía IP era más ventajosa en términos de supervivencia que la vía intravenosa, debido a una mayor concentración del fármaco en el tumor, con mayor supresión de la síntesis de ADN. Sin embargo, la penetración fue en las capas más superficiales del tumor.

Farmacodinamia

Los posibles beneficios farmacodinámicos de la terapia IP dependen de la tasa de penetración y eliminación, así como de la tasa de crecimiento de las células neoplásicas. La sensibilidad individual de cada tumor a los agentes también es determinante de la eficacia terapéutica. A continuación, se discute el papel de la terapia IP en ciertos tumores.

Cáncer de ovario

Estudios previos demostraron que la farmacoterapia IP es segura, viable y eficaz en este tipo de neoplasias. La mayoría de los estudios en fase II incluyeron pacientes con enfermedad residual (tamaño máximo del tumor de 2 cm) o recurrente tras el tratamiento farmacológico de primera línea. Los criterios de valoración fueron diferentes entre los estudios e incluyeron la tasa de respuesta evaluada radiológicamente o mediante laparoscopía, la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG).

Se evaluaron los compuestos de platino, solos o en combinación, y se concluyó que el agente superior desde el punto de vista farmacocinético fue el cisplatino, con tasas de respuesta superiores a las del carboplatino.

También, se evaluó el uso semanal de paclitaxel IP y se observó una respuesta completa en el 61% de las pacientes con enfermedad microscópica residual (tumores < 0.5 cm), pero sólo en el 3% de quienes presentaron enfermedad macroscópica en la laparoscopía. Esto indica que las concentraciones de paclitaxel tras la administración IP son subóptimas.

Un estudio en fase III comparó la quimioterapia intravenosa con la IP en pacientes con enfermedad en estadio III, seguidas de mantenimiento por vía intramuscular durante 12 meses. Se observó un mejoramiento de la SLE a favor del grupo tratado por vía IP. En otro estudio que comparó la combinación de cisplatino más paclitaxel, por ambas vías, se observó un mejoramiento de la SLE y de la SG con la terapia IP, pero los niveles de toxicidad también fueron mayores.

Un tercer estudio evaluó la eficacia de paclitaxel por vía intravenosa o IP. La SG fue 16 meses más prolongada en el grupo tratado por IP (66 contra 50 meses). Si bien la calidad de vida fue peor en el grupo de tratamiento por vía IP y las 6 semanas posteriores, al año no se observaron diferencias entre ambos grupos. Tras estos resultados, el National Cancer Institute (NCI) recomendó considerar la indicación de un régimen terapéutico que incluyera la administración IP de cisplatino y un taxano, en pacientes con cáncer de ovario en estadio III.

Otros estudios han propuesto el uso de la vía IP como tratamiento de consolidación en lugar de primera línea; sin embargo, los resultados en términos de tasas de recurrencia y de mortalidad no fueron del todo alentadores.

Carcinoma colorrectal

La carcinomatosis peritoneal sigue siendo una localización frecuente de recaída tras la terapia adyuvante en los carcinomas colorrectales. Sin embargo, los resultados de los estudios en fase III que evaluaron la quimioterapia IP posoperatoria en casos de enfermedad en estadio II y III fueron inconsistentes. Aún no se cuenta con estudios en fase III que evalúen esta vía de administración. Los autores del presente artículo señalan que la selección de los pacientes es un importante determinante de la evolución, y que los factores pronósticos favorables podrían ser la siembra limitada al peritoneo, tumor de bajo grado histológico y citorreducción quirúrgica óptima.

Cáncer gástrico

El cáncer gástrico se asocia con frecuencia a metástasis peritoneales debido a la siembra transcelómica de células neoplásicas. La terapia IP se evaluó tanto como tratamiento preoperatorio como posoperatorio. La comparación entre los distintos estudios resulta difícil, debido a la heterogeneidad de los pacientes, los protocolos y los parámetros pronósticos utilizados. Un estudio que evaluó la eficacia de la terapia IP neoadyuvante informó que, en un 48% de los casos, se observó una disminución del estadio de la enfermedad, pero una tasa de recurrencia del 44%. Los factores de pronóstico a tener en cuenta en estos casos son citología peritoneal negativa tras la terapia neoadyuvante y citorreducción completa.

Tres estudios evaluaron la aplicación de la quimioterapia IP posoperatoria, pero las tasas finales fueron menores a las esperadas.

Toxicidad

La toxicidad asociada se debe al modo de aplicación y a los efectos adversos, locales y sistémicos, de la quimioterapia regional.

La mayoría de las complicaciones derivadas de la técnica de aplicación se debieron a la presencia del catéter y fueron derrame, infección, dolor y perforación intestinal. Un análisis retrospectivo demostró que las complicaciones asociadas al catéter incluyeron peritonitis, infecciones cutáneas y perforación intestinal.

La aplicación de fluidos en la cavidad peritoneal puede producir dolor y náuseas debidas a la distensión. Los efectos adversos sistémicos y regionales del cisplatino por vía IP han despertado particular interés, sobre todo si se tiene en cuenta que su eficacia y perfil de seguridad cuando se lo administra por vía intravenosa son más que aceptables. Algunas de las estrategias para disminuir la toxicidad son usar dosis más bajas de cisplatino o sustituirlo por carboplatino.

Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC)

Se la aplica tras la citorreducción quirúrgica y consiste en potenciar el efecto de los agentes quimioterapéuticos calentándolos a 41 °C a 43 °C, e instilarlos en la cavidad peritoneal durante 30 minutos a 2 horas. Esta técnica permitiría una distribución de la sustancia más uniforme y aumentar la sensibilidad del tumor.

La HIPEC aplicada al carcinoma de ovario ha sido evaluada en varios estudios en fase II no aleatorizados, que utilizaron distintos regímenes y métodos de aplicación. La heterogeneidad de los estudios los hace difíciles de comparar. Sin embargo, los resultados respecto de la SG son promisorios. Los autores del artículo señalan la necesidad de llevar a cabo estudios aleatorizados que evalúen el papel de la HIPEC en el tratamiento del carcinoma ovárico.

Los estudios que evaluaron la aplicación de este método en el tratamiento del carcinoma colorrectal informaron una mayor SG en aquellos pacientes en los que la citorreducción quirúrgica había sido completa.

Los ensayos controlados aleatorizados que analizaron el papel de la HIPEC como terapia adyuvante en el carcinoma gástrico resecado en su totalidad demostraron que su uso, solo o en combinación con quimioterapia IP posoperatoria temprana, mejoró los índices de supervivencia.

El uso de la HIPEC en combinación con la cirugía citorreductora es una opción viable como tratamiento de las neoplasias mucinosas de apéndice y del mesotelioma peritoneal maligno.

Los efectos adversos de esta terapia incluyen derrame de la anastomosis, fístulas, abscesos intraabdominales, íleo, perforación intestinal y hemorragia intraabdominal. Las complicaciones sistémicas incluyen alteraciones cardiopulmonares, toxicidad hematológica, insuficiencia renal y sepsis neutropénica. La mortalidad es del 0% al 9%.

Conclusión

Los autores de la presente revisión señalan que la vía IP de administración de agentes quimioterapéuticos es una opción viable que mejora el pronóstico y la evolución de los pacientes con enfermedades malignas de pequeño volumen, confinadas a la cavidad abdominal.

Actualmente, se investiga la aplicación regional de vectores genéticos, inmunoterapia y anticuerpos monoclonales, por esta vía. Resulta necesaria la realización de ensayos controlados aleatorizados de alta calidad que determinen estrategias que permitan optimizar su eficacia y disminuir su toxicidad.

Ref : ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología