Insulina Aspártica en Diabetes Mellitus

• TITULO : Insulina Aspártica en Diabetes Mellitus
• AUTOR : Hermansen K, Bohl M, Schioldan A
• TITULO ORIGINAL : Insulin Aspart in the Management of Diabetes Mellitus: 15 Years of Clinical Experience
• CITA : Drugs 76(1): 41-74, Ene 2016
• MICRO : La inyección subcutánea de insulina aspártica se asoció con absorción más rápida, menor tiempo necesario para observar picos de concentración de insulina y acción más rápida y corta (con mejor control de la glucemia y niveles menores de HbA1c) en comparación con la insulina regular. No se observaron diferencias en su eficacia según el índice de masa corporal o la función renal o hepática, y su uso sería seguro.

Introducción y Objetivos

Se estima que en 2014 había 387 millones de personas con diabetes mellitus a nivel mundial (8.3% de la población), y el número es cada vez mayor. El control de la glucemia representa un factor importante para la prevención de las complicaciones microvasculares (es posible que haya efectos sobre las macrovasculares, si bien la asociación es menos clara, y podría haber incluso resultados negativos cuando se realiza control agresivo de la glucemia). En pacientes con diabetes tipo 2 se sugiere ajustar los objetivos de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en forma individualizada; la terapia agresiva podría ser adecuada para individuos jóvenes con menor duración de la enfermedad, mientras que en ancianos, especialmente en presencia de enfermedad cardiovascular u otras morbilidades, el tratamiento debe ser menos intensivo. En algunos pacientes se observa que a pesar de que los niveles de HbA1c son adecuados hay elevación anormal de la glucemia posprandial, y este parámetro no se relacionaría tanto con la HbA1c en comparación con la glucemia en ayunas. Algunos autores sugirieron que la glucemia postprandial sería un indicador de enfermedad cardiovascular o mortalidad independiente de la glucemia en ayunas, por lo que es importante tenerlo en cuenta.

En las preparaciones farmacéuticas de insulina regular de seres humanos los monómeros se agrupan en dímeros y hexámeros, lo que retrasa la absorción desde el tejido subcutáneo hacia la circulación sistémica; este fenómeno dificulta la prevención de los picos postprandiales de glucemia, por lo que el control de la glucemia es subóptimo. Por otro lado, la duración prolongada del efecto puede provocar hipoglucemia retrasada, incluso en episodios nocturnos, y los pacientes deben organizar la administración del fármaco alrededor de sus comidas para mejorar la sincronización del efecto. La insulina aspártica es un análogo de acción rápida que es parcialmente capaz de superar estas limitaciones. El objetivo de la presente revisión es describir la información disponible sobre el uso de insulina aspártica. Se realizó una búsqueda en bases de datos informatizadas de artículos publicados en inglés, con revisión de las referencias citadas en los estudios, evaluación de pacientes con diabetes tipo 1 o 2 o gestacional e inclusión de análisis de farmacodinamia y farmacocinética. Se excluyeron los estudios en los que se evaluaron combinaciones de insulina aspártica con otros tipos de insulina, los informes de casos, el uso del fármaco en forma intensiva a corto plazo, los estudios en animales, las técnicas de medición de insulina y las investigaciones sobre insulina inhalatoria o administrada en dispositivos especiales.

Farmacocinética y farmacodinamia de la insulina aspártica

La estructura de la insulina aspártica es idéntica a la regular y a la endógena, excepto por una única modificación molecular con un residuo de ácido aspártico que debilita la tendencia natural de la proteína a asociarse con otros monómeros. Esta modificación acelera la absorción del compuesto luego de su inyección en el tejido subcutáneo, sin cambiar la actividad biológica del fármaco in vivo. Tras su inyección subcutánea se observa significativamente menor tiempo hasta el pico de concentración plasmática (aproximadamente 40 minutos) en comparación con la insulina regular (60 y 40 minutos más rápido que cuando se administra la insulina regular antes o 30 minutos luego de alguna comida, respectivamente), con mayor área bajo la curva. Los resultados de la insulina aspártica fueron similares a los de la insulina endógena, tanto en individuos sanos como en sujetos con diabetes tipo 1 o 2, y la absorción fue rápida en forma independiente del sitio de inyección (si bien sería menor cuando se administra en tejidos con lipohipertrofia, con concentraciones máximas incluso 25% menores). Las inyecciones con jet parecen ser superiores en cuanto al tiempo necesario para observar el pico de insulina y la concentración máxima en comparación con las inyecciones tradicionales con aguja, probablemente por la mayor área de distribución del fármaco. El uso de insulina aspártica se asoció con mayor supresión de péptido C en los 80 minutos posteriores a la dosis en comparación con la insulina lispro, pero en un grupo de pacientes con diabetes tipo 1 los resultados fueron similares entre ambos compuestos (con mayor rapidez del pico y de su caída en el grupo de tratados con esta última insulina). La insulina glulisina sería absorbida más rápidamente y el pico de concentración plasmática sería más alto, en comparación con la insulina aspártica.

El perfil farmacodinámico de la insulina aspártica parece ser superior al de la regular debido a su mejor absorción y los mayores picos de concentración plasmática de la hormona, pero se estimó que en ambos casos habría entre 10 y 30% de variabilidad en cada individuo en cuanto al efecto, incluso en condiciones de control estricto del método de administración. La acción metabólica tardía de la insulina aspártica sería menor que la de la regular cuando se utilizan dosis de 12 y 24 UI (p < 0.05), la duración de la acción de la primera sería menor (p < 0.01) y el efecto metabólico temprano, más fuerte (p < 0.05). Los niveles de glucemia posprandial son menores en sujetos con diabetes tipo 1 que reciben insulina aspártica en comparación con la regular, con menores picos de glucemia y menor área bajo la curva (p < 0.05). El perfil farmacodinámico superior de la insulina aspártica en comparación con la regular fue confirmado también en pacientes con diabetes tipo 2, en quienes se observaron picos de glucemia posprandial 20% menores cuando se utilizó el primer compuesto. El uso de dosis de 0.06 UI/kg de insulina aspártica 30 minutos antes de las comidas se asoció con menor duración de niveles de glucemia > 8 mmol/l y menor área bajo la curva de glucosa en comparación con placebo (p < 0.03 y p < 0.001, respectivamente). La farmacodinamia de la insulina aspártica sería similar a la de la lispro, pero la primera se asoció con menor glucemia 50 minutos luego de la inyección (p = 0.026). El área bajo la curva de glucosa reveló que el efecto metabólico temprano de la insulina glulisina es mayor en comparación con la aspártica (p = 0.04), el inicio de la acción del primer fármaco fue más rápido (9 contra 17 minutos, p = 0.01) y el área bajo la curva de glucosa y el pico de concentración de esta molécula son menores. Sin embargo, tras 360 minutos los resultados de concentración y picos de glucemia fueron similares para ambos fármacos, y cuando se realiza ejercicio aeróbico luego de las comidas la glucemia posprandial es menor en quienes reciben insulina aspártica (p < 0.05) cuando el índice de masa corporal es < 25 kg/m2. Los resultados parecen ser similares cuando se administra la insulina por jet, en ancianos, niños o mujeres embarazadas con diabetes, en presencia de insuficiencia renal (aunque habría relación entre la dosis ideal y la tasa de filtrado glomerular) o hepática, con distintos valores de índice de masa corporal o cuando se realizan infusiones subcutáneas continuas del fármaco (si bien los bolos se asociaron con sobrecarga inicial de insulina y mayor área bajo la curva de esta en comparación con la infusión). La dilución de la insulina se asociaría con menor variabilidad entre los individuos en comparación con las formulaciones habituales, pero no mejora la absorción del compuesto.

Eficacia clínica, seguridad y conclusiones

En estudios de pacientes con diabetes tipo 1 se observó que la insulina aspártica era superior a la regular en cuanto al control de la glucemia posprandial luego de cada comida y los niveles de HbA1c, en estudios de entre 12 semanas y 3 años de tratamiento. En sujetos con diabetes tipo 2 tratados por 13 a 52 semanas la aspártica también fue superior a la regular en cuanto a la HbA1c, la glucemia en ayunas y la glucemia posprandial, y en un metanálisis de pacientes con diabetes tipo 1 o 2 se confirmó que la aspártica es mejor en cuanto a estos parámetros. En individuos con diabetes tipo 2 en quienes el tratamiento habitual con antidiabéticos orales, dieta y ejercicio no es suficiente para mantener el control adecuado de la glucemia, el uso de insulina aspártica es eficaz para mejorar la concentración de HbA1c en esquemas de bolos secuenciales en las comidas (junto con alguna insulina basal, como la insulina detemir administrada por la noche). Tras 3.5 años de seguimiento de 3154 pacientes tratados con insulina aspártica y el mismo número de sujetos que recibieron la regular se observó que el riesgo de eventos macrovasculares era 15% menor en el primer grupo, con 42% menor riesgo de accidente cerebrovascular o isquemia transitoria, 31% menor riesgo de infarto de miocardio, 16% menor riesgo de enfermedad coronaria y 20% menor riesgo de enfermedad vascular periférica (p < 0.05 en todos los casos), sin diferencias significativas en cuanto al riesgo de complicaciones microvasculares. Este fenómeno se atribuyó al efecto de la glucemia posprandial sobre los niveles de estrés oxidativo. En un estudio las infusiones subcutáneas continuas se asociaron con efecto superior en comparación con las inyecciones múltiples diarias, pero esto no fue confirmado en otras investigaciones. La satisfacción relacionada con el tratamiento con insulina aspártica es alta, especialmente como infusión continua en comparación con la insulina regular y las dosis múltiples diarias.

La insulina aspártica parece ser menos mitogénica que la regular, su uso no se asoció con mayor riesgo de aparición de anticuerpos contra la insulina o efectos adversos relacionados con reacciones cruzadas (si bien inicialmente puede haber mayores títulos de anticuerpos, se normalizan luego de un año). La administración de insulina aspártica en sujetos con diabetes tipo 1 o 2 no se asoció con mayor riesgo de hipoglucemia en comparación con la regular, y sería incluso menor (especialmente en cuanto a las hipoglucemias nocturnas), con reducción de riesgo relativo de 29%. No parece haber diferencias en cuanto al aumento de peso corporal en comparación con la insulina regular. Los autores concluyen que la inyección subcutánea de insulina aspártica se asoció con absorción más rápida, menor tiempo necesario para observar picos de concentración de insulina y acción más rápida y corta (con mejor control de la glucemia y niveles menores de HbA1c) en comparación con la insulina regular. Su perfil farmacocinético y farmacodinámico es similar al de la insulina lispro, y la absorción de la glulisina sería más rápida; no se observaron diferencias según el índice de masa corporal o la función renal o hepática, y su uso sería seguro.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología