Insulina Glargina en una Combinación Fija de Metformina y un Inhibidor de la Dipeptidil Peptidasa-4 en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2

• TITULO : Insulina Glargina en una Combinación Fija de Metformina y un Inhibidor de la Dipeptidil Peptidasa-4 en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2
• AUTOR : Seufert J, Pegelow K, Bramlage P
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Insulin Glargine Added to a Fixed-Dose Combination of Metformin and a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor: Results of the GOLD Observational Study
• CITA : Vascular Health and Risk Management 711-717, 2013

Introducción

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2), la combinación de una dosis fija de metformina e inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) ha demostrado ser una estrategia terapéutica especialmente segura y conveniente. En los pacientes que no alcanzan su meta individual de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) o los niveles de glucemia en ayunas con esta combinación, el agregado de un análogo de insulina de acción prolongada parece ser una opción interesante dada la combinación de efectos complementarios.

Un estudio reciente que investigó los resultados del agregado de sitagliptina a la terapia combinada de insulina glargina con metformina o sin ella halló una disminución en la glucemia posprandial; la combinación resultó ser segura y las tasas de hipoglucemia fueron, en general, bajas y similares entre los grupos. Otro estudio que evaluó la eficacia y la seguridad de la insulina detemir agregada a un tratamiento existente con metformina más sitagliptina, en comparación con metformina más sitagliptina y una sulfonilurea o sin ella, halló que las reducciones en la HbA_1c y en la glucemia en ayunas fueron mayores en el grupo tratado con insulina detemir.

A partir de estos hallazgos, los autores del presente trabajo llevaron a cabo un estudio para investigar si los resultados descritos pueden reproducirse en la práctica clínica. Como terapia de adición se utilizó insulina glargina, un análogo insulínico de acción prolongada, que constituye una opción terapéutica flexible y eficaz con bajo riesgo de hipoglucemia. De esta manera, se agregó insulina glargina a un régimen terapéutico de metformina y un inhibidor de la DPP-4 durante al menos 3 meses en pacientes con una HbA_1c que permanecía elevada a pesar del tratamiento (7.5% a 10%). El objetivo del estudio consistió en evaluar la eficacia de esta combinación sobre el control de la glucemia, así como su seguridad y tolerabilidad, en una amplia cohorte de pacientes con DBT2 a lo largo de 20 semanas de seguimiento.

 

Materiales y métodos

 Se diseñó un estudio de no intervención, no controlado, multicéntrico, prospectivo y de observación, del que participaron pacientes con DBT2 y un valor de HbA_1c de entre 7.5% y 10%, en tratamiento con una combinación de metformina y un inhibidor de la DPP-4 por al menos 3 meses. Para ser incluidos en el estudio, los pacientes no debían haber recibido insulina previamente. Además, su médico tratante debía haber tomado la decisión de utilizar insulina glargina a nivel basal.

El principal resultado evaluado fue el cambio en los valores de la HbA_1c promedio y la proporción de pacientes que alcanzó una HbA_1c menor de 6.5% o menor de 7.0% desde el comienzo del tratamiento con insulina glargina hasta el final del período de observación (20 semanas). También se analizaron los cambios en la glucemia en ayunas y la proporción de pacientes que alcanzó una glucemia en ayunas menor de 100 mg/dl.

Los parámetros para evaluar la seguridad del tratamiento fueron los siguientes: incidencia de hipoglucemia sintomática confirmada por niveles de glucemia < 70 mg/dl, incidencia de hipoglucemia grave confirmada por niveles de glucemia < 56 mg/dl e incidencia de otros eventos adversos informados espontáneamente, tales como mareos, erisipela, hiperhidrosis, aumento del peso corporal y convulsiones.

 

Resultados

Un total de 1 483 pacientes formó parte de la cohorte en la que se evaluó la seguridad del tratamiento. De éstos, 1 262 se encontraban en condiciones para formar parte de la cohorte utilizada en el análisis de eficacia. Se trató de una población característica de pacientes con DBT2, dada la edad, la distribución por sexos, la presencia de comorbilidades y el control de la glucemia. El tratamiento con insulina glargina se inició, en promedio, 1.1 ± 11.2 días antes de la evaluación basal, con una dosis promedio de 13.35 ± 7.04 unidades por día.

De acuerdo con los resultados del estudio, la HbA_1c promedio disminuyó del 8.51% al 7.36%, lo que correspondió a un cambio de -1.15 ± 0.91% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -1.20 a -1.10). El 8.2% de los pacientes y el 31.5% de los participantes alcanzaron niveles de HbA_1c de menos de 6.5% y de menos de de 7.0%, respectivamente. El valor promedio de la glucemia en ayunas se redujo de 174 ± 47 mg/dl a 127 ± 31 mg/dl, lo que correspondió a un cambio promedio de -47.3 ± 44.1 mg/dl (IC 95%: -49.8 a -44.8). El 11.9% de los pacientes alcanzó un valor de glucemia en ayunas menor de 100 mg/dl. El 35.9% de los participantes logró las metas de glucemia en ayunas individuales; esto se debe a que las metas reales de glucemia en ayunas fueron ligeramente mayores de 100 mg/dl.

Durante el período de observación de 20 semanas, la dosis de insulina glargina se inició con 13.43 ± 7.11 unidades/día y luego fue incrementada a 20.39 ± 9.54 unidades/día hacia el final del período de seguimiento, lo que correspondió a un cambio promedio de 6.96 ± 7.70 unidades/día de tratamiento. La frecuencia de ajuste de dosis de la insulina fue disminuyendo a lo largo del período de observación.

En cuanto a la seguridad del tratamiento, aparecieron 29 eventos adversos en 13 pacientes (0.88%). Los eventos adversos más relevantes fueron la hipoglucemia, en el 0.20% de los casos, y los mareos, la erisipela, la hiperhidrosis y el aumento del peso corporal en el 0.13%. Se observaron eventos adversos graves en 6 pacientes (0.40%). Dos pacientes informaron 5 eventos de los que no pudo excluirse una relación causal con la insulina glargina. Las reacciones adversas asociadas con la droga fueron la hipoglucemia (0.13%), las convulsiones, la hiperhidrosis y el aumento de peso (0.07%). Se observaron reacciones adversas graves relacionadas con la droga (hipoglucemia y convulsiones) en un paciente (0.07%). Se detectó hipoglucemia en 29 participantes, que se consideró grave en 4 de ellos.

Al final del período de observación, el 92.6% de los pacientes continuaba con el régimen terapéutico implementado. El motivo principal para la interrupción del tratamiento fue la falta de control adecuado de la glucemia.

 

Discusión

El papel de la insulina en el tratamiento de la DBT2 ha ido evolucionando en la última década. Considerada en el pasado como terapia de último recurso, se la propone actualmente como una droga de primera línea que puede ser utilizada en cualquier estadio de la enfermedad. Se estima que el tratamiento temprano con insulina protege a las células beta de las consecuencias que conlleva la exposición a la hiperglucemia a largo plazo. Sin embargo, en la práctica clínica, el momento en que se implementa la terapia insulínica suele postergarse, generalmente debido a la posibilidad de generar hiperglucemia o aumento de peso, o por el temor que los pacientes manifiestan a la aplicación de inyecciones.

En el presente estudio de no intervención, el agregado de insulina glargina a una combinación de metformina con un inhibidor de la DPP-4 en pacientes con DBT2, durante un período de 20 semanas, dio como resultado una disminución de 1.15% en la HbA_1c y una reducción de 47.25 mg/dl en la glucemia en ayunas, con baja frecuencia de episodios de hipoglucemia. No se observó incremento del peso corporal; por el contrario, el peso se redujo en alrededor de 1 kg. El tratamiento obtuvo un nivel elevado de satisfacción; de hecho, el 92.6% de los pacientes continuó con el régimen terapéutico luego del período de observación.

Estos resultados coinciden con los de ensayos aleatorizados y controlados llevados a cabo previamente, lo que sugiere que la acción complementaria de la insulina de acción prolongada y las estrategias de tratamiento basadas en incretina, combinadas con la terapia con metformina, constituyen una opción eficaz y bien tolerada, que se asocia con una tasa baja de hipoglucemia y que, además, no estaría asociada con el aumento del peso corporal.

El uso temprano de insulina basal en pacientes con DBT2 que no logran un control adecuado con metformina se ha asociado con la mejoría significativa en la función residual de las células beta pancreáticas. En este sentido, un metanálisis reciente ha demostrado los beneficios del agregado temprano de insulina basal a la terapia con metformina, en comparación con la combinación de metformina y una sulfonilurea.

Por último, los autores reconocen algunas limitaciones del estudio: entre ellas, se menciona el diseño no aleatorizado ni controlado, que pudo haber generado un sesgo de selección, y los altos niveles de HbA_1c basal y de glucemia en ayunas basal que denota un control inicial reducido de la enfermedad en los participantes, lo que pudo haber favorecido la acción de la insulina.

 

Conclusión

Los resultados del presente trabajo han demostrado que el agregado de insulina glargina a una combinación de dosis fija de metformina con un inhibidor de la DPP-4 genera una mejoría significativa y clínicamente relevante en el control de la glucemia en pacientes con DBT2 que no logran un control adecuado con antidiabéticos por vía oral. Esta intervención no interfiere con la acción de los inhibidores de la DPP-4, por lo que tiene un efecto neutral sobre el peso corporal y se asocia con tasas bajas de hipoglucemia. Por lo tanto, los autores concluyen que la estrategia terapéutica de intensificación del tratamiento propuesta en el presente estudio puede ser útil, eficiente y segura en la práctica clínica.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología