Interacción Farmacocinética entre el Aliskiren con la Furosemida y el Mononitrato de Isosorbide en Individuos Sanos

• AUTOR : Vaidyanathan S, Bartlett M, Dole W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetic Interaction of the Direct Renin Inhibitor Aliskiren with Furosemide and Extended-Release Isosorbide-5-Mononitrate in Healthy Subjects
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 26(4):238-246, 2008
• MICRO : La coadministración del aliskiren con el mononitrato de isosorbide no produjo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de cualquiera de las dos drogas. En cambio, la coadministración de aliskiren con furosemida, redujo la exposición sistémica de la furosemida.

Introducción

El aliskiren es una nueva clase de fármaco inhibidor directo de la renina, recientemente aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA). Se ha visto que esta droga es eficaz para reducir la presión arterial (PA), administrada sola o junto con hidroclorotiazida (HCT), un diurético; ramipril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA); amlodipina, bloqueante de los canales de calcio y el bloqueante del receptor de angiotensina, valsartán. El aliskiren fue bien tolerado y eficaz en dosis de hasta 300 mg/día en el tratamiento a corto y a largo plazo. Además, demostró una supresión eficaz de la actividad de la renina plasmática (ARP) al ser administrado como monoterapia o junto con los fármacos antes nombrados.

En estudios anteriores, efectuados en voluntarios sanos, el aliskiren no presentó interacciones relevantes con los antihipertensivos ramipril, HCT, amlodipina y valsartán, ni con acenocumarol (antagonista de la vitamina K), atenolol (beta bloqueante) y lovastatina, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

El objetivo de los dos ensayos que se informan a continuación, fue evaluar la famacocinética, la seguridad y la tolerabilidad del aliskiren, administrado a modo de monodroga o en combinación con furosemida o mononitrato de isosorbide (MNI) de liberación prolongada. La furosemida es un diurético de asa ampliamente utilizado en la retención de sodio y agua asociada con la insuficiencia cardíaca y con la insuficiencia renal crónica, mientras que el MNI se usa en el tratamiento de la angina de pecho.

Materiales y métodos

Los estudios efectuados con aliskiren/furosemida y aliskiren/MNI fueron ambos de diseño cruzado y de tipo abierto.

Se eligieron sujetos sanos a quienes se les administró, en un primer momento, 20 mg/día de furosemida o 40 mg/día de MNI por 3 días, seguido por un período de reposo farmacológico de 3 días. Al día 6, se efectuó la evaluación de base. Luego, se les administró 300 mg/día de aliskiren durante 7 días, seguido de 3 días de aliskiren más furosemida o MNI (en las dosis antes mencionadas), según el grupo considerado. Luego de 24 horas de finalizada la terapéutica, se evaluaron los pacientes nuevamente.

Durante el período de evaluación se prohibió el consumo de xantinas y de alcohol y los participantes debieron llevar adelante una dieta de mantenimiento del peso.

En todos los sujetos, se efectuaron mediciones de las concentraciones plasmáticas de las drogas. Se determinaron los siguientes parámetros farmacocinéticos: área bajo la curva (ABC), concentración máxima (Cmáx) y tiempo de concentración máxima (tmáx) en ambos estudios y concentración mínima (Cmín) en el ensayo de furosemida. Se registraron los efectos adversos.

Resultados

Cada estudio contó con la participación de 22 sujetos, de 18 a 45 años, en buen estado físico y de salud, de los cuales 21 completaron el ensayo con furosemida y 19, el estudio con MNI. Uno de los pacientes que abandonó el ensayo MNI/aliskiren lo hizo por presentar neuronitis vestibular como efecto adverso de esta última droga.

Respecto del estudio aliskiren/furosemida, la media de edad fue de 30.6 años, 18 individuos fueron hombres y la población predominante fue hispanoamericana. El índice de masa corporal (IMC) medio fue de 24.5 kg/m2. Además, se observó que la furosemida produjo pocas modificaciones en la farmacocinética del aliskiren, ya que el ABC de éste no sufrió cambios, mientras que la Cmáx disminuyó un 20%. Por otro lado, se verificó que la administración de aliskiren con furosemida produjo una disminución del ABC de esta última del 28% y su Cmáx se redujo en un 49%. Asimismo, hubo un aumento en la mediana del tmáx de la furosemida (de 2 horas a 3 horas).

En el estudio aliskiren/MNI, la media de edad fue de 35.6 años, 19 sujetos fueron hombres y la población predominante fue caucásica. El IMC medio fue de 24.4 kg/m2. Respecto de los resultados de este ensayo, no se observaron mayores modificaciones en los parámetros farmacocinéticos, tanto del aliskiren como del MNI, al ser administrados en forma conjunta.

En relación con los efectos adversos, se observó que todas las drogas fueron bien toleradas. Los efectos no deseados más frecuentemente referidos fueron mareos y cefaleas, principalmente observados en el grupo aliskiren/MNI, tanto al administrar los fármacos en conjunto como en monoterapia.

Respecto de los signos vitales, no se observaron cambios con respecto a las mediciones basales en el grupo aliskiren/furosemida, como tampoco alteraciones en el electrocardiograma (ECG). La PA sufrió modificaciones transitorias pequeñas, luego de 3 a 8 horas de administradas las drogas. En el grupo aliskiren/MNI, se verificó una disminución de la PA mayor que en el otro estudio, luego de 12 horas de administrados los fármacos, y tampoco se observaron alteraciones en el ECG.

Los parámetros de laboratorio, tales como creatininemia y potasemia, se mantuvieron sin modificaciones.

Discusión y conclusiones

Los autores afirman que a partir de este estudio se verificó que la administración conjunta a corto plazo de aliskiren con furosemida, un diurético de asa, o con MNI, un antianginoso, no produjo efectos sobre la farmacocinética del aliskiren en voluntarios sanos. Asimismo, se vio que este fármaco fue bien tolerado como monodroga o combinado con furosemida o MNI, aunque se comprobó un aumento de la aparición de mareos y cefaleas en el grupo aliskiren/MNI, respecto del aliskiren solo.

La administración de furosemida junto con aliskiren no mostró cambios en la farmacocinética de este último, ya que el ABC no difirió significativamente y, aunque se vio que la Cmáx disminuyó un 20%, esto parece no tener relevancia clínica. Este efecto era esperado, debido a la vía de eliminación diferente de estas 2 drogas (la furosemida se elimina por vía renal y el aliskiren se elimina, principalmente, a través de las heces). En contraste, la furosemida presentó modificaciones notables en su farmacocinética al ser administrada junto con el aliskiren, ya que se observó un aumento en el tmáx y una disminución en la Cmáx. Se ha sugerido un efecto hemodinámico renal del aliskiren en una investigación anterior, con un incremento en el flujo plasmático renal, dependiente de la dosis, sin un cambio significativo en la tasa de filtrado glomerular, aspecto que aumentaría la concentración de furosemida en el túbulo proximal renal con el consiguiente aumento en la secreción. No obstante, este efecto no pudo ser comprobado en el presente ensayo.

Por otro lado, en el estudio aliskiren/MNI tampoco se verificó una modificación significativa en la farmacocinética del primero, probablemente debido a la vía de eliminación diferente de ambas drogas. El MNI se metaboliza íntegramente en el hígado.

Sostienen los expertos que las variaciones farmacocinéticas del aliskiren observadas entre los estudios con furosemida y MNI fueron congruentes con lo registrado en los resultados de estudios anteriores.

Comentan que el aliskiren fue bien tolerado en los dos ensayos efectuados y que los efectos adversos más frecuentemente informados fueron mareos y cefaleas, tanto con aliskiren a modo de monoterapia como combinado. Asimismo, se vio que la cefalea, la disminución de la PA y los mareos fueron los efectos no deseados más comunes en el grupo tratado con MNI. Además, la reducción de la PA fue mayor con la terapéutica combinada.

Los autores destacan que estos estudios tienen una serie de limitaciones. En primer lugar, sólo se midieron los parámetros farmacocinéticos a nivel plasmático, por lo que no se pueden extraer conclusiones con respecto a los aspectos farmacodinámicos. En segundo lugar, no se midió la ARP; por lo tanto, no se puede establecer la relación de las drogas analizadas con la farmacodinamia del aliskiren. Tercero, no existió un grupo placebo para efectuar controles de los cambios en la PA. Finalmente, no se pudieron establecer modificaciones a nivel renal relacionadas con el tratamiento.

A modo de conclusión, sostienen que la administración de aliskiren junto con furosemida o MNI no presenta efectos clínicos relevantes sobre la farmacocinética del aliskiren. Asimismo, la coadministración de este fármaco con MNI no modificó la farmacocinética de este último. Afirman que, antes de iniciar la terapia con aliskiren y un agente antihipertensivo, es necesario evaluar la PA del paciente mientras está sentado y al ponerse de pie. La administración de aliskiren con furosemida redujo la exposición sistémica de esta última de modo significativo. No obstante, puntualizan que son necesarios más estudios para determinar la relevancia clínica de la interacción farmacocinética de las drogas analizadas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología