Interacción Fatal entre Claritromicina y Colchicina en Pacientes con Insuficiencia Renal: Un Estudio Retrospectivo

• AUTOR : Hung IFN, Wu AKL, Cheng VCC y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Fatal Interaction between Clarithromycin and Colchicine in Patients with Renal Insufficiency: A Retrospective Study
• CITA : Clinical Infectious Diseases 41(3):291-300, Ago 2005
• MICRO : Claritromicina aumenta el riesgo de toxicidad fatal por colchicina, en especial en pacientes con insuficiencia renal, en quienes deben considerarse otras alternativas terapéuticas.

Introducción

La neumonía aguda extrahospitalaria es una de las enfermedades más frecuentes que motiva internación en personas de más de 65 años. Claritromicina es un antibiótico muy utilizado, habitualmente, en combinación con beta lactámicos. Por lo general, los pacientes de edad avanzada presentan comorbilidades subyacentes tales como hipertensión, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal crónica e hiperuricemia. Además, muchos sujetos desarrollan gota aguda durante la internación como consecuencia de diversos factores desencadenantes, tales como deshidratación, diuréticos y sepsis. Es común que en estos casos se indique colchicina, una droga eficaz y económica para el tratamiento de las crisis de gota. Con anterioridad, los autores describieron dos pacientes que presentaron interacción farmacológica fatal caracterizada por hipoplasia medular, después del tratamiento simultáneo con claritromicina y colchicina. La revisión de la bibliografía sugiere una interacción mediada por el sistema enzimático citocromo P450 y la glucoproteína (GP) P de transporte. Estas interacciones comprometen la biodisponibilidad oral, el metabolismo y la excreción de la colchicina. En este artículo, los autores efectuaron un análisis retrospectivo con la finalidad de definir la incidencia y los factores de riesgo de evolución adversa en pacientes que reciben ambos fármacos durante la internación.

Pacientes y métodos

La investigación se llevó a cabo en un centro académico terciario de 1 300 camas que dispone de un sistema computarizado en la farmacia, con lo cual se registran en forma diaria todas las prescripciones. A partir de esta base de datos se identificaron los pacientes que habían recibido colchicina y macrólidos, la duración de la internación y otros fármacos indicados. También se consideraron las características demográficas de los sujetos, las enfermedades subyacentes, el diagnóstico en el momento de la internación, la dosis de los dos agentes en cuestión, la fecha de administración y las indicaciones para el tratamiento con colchicina. También se registraron los efectos adversos, los hallazgos de laboratorio durante la internación y la evolución. Se identificaron todas las drogas posibles que pueden ocasionar pancitopenia y los fármacos que causan interacciones farmacológicas potencialmente fatales con macrólidos y colchicina, tales como ciprofloxacina, doxiciclina, isoniazida, inhibidores de proteasa, antifúngicos del grupo azol, diclofenac, quinidina y verapamilo, entre otros. Se analizó la información microbiológica en relación con sepsis intrahospitalaria y extrahospitalaria y se efectuaron comparaciones entre casos y controles. Entre los pacientes que recibieron tratamiento concomitante se compararon los sujetos que fallecieron dentro de los 28 días después de la internación y los que sobrevivieron, y los que presentaron pancitopenia respecto de los que no tuvieron esta complicación hematológica. Se definió insuficiencia renal en presencia de creatinina por encima de 140 µmol/l, mientras que se estableció pancitopenia con un recuento de neutrófilos inferior a 2.0 x 109 células/l; hemoglobina por debajo de 12 g/dl en mujeres e inferior a 14 g/dl en hombres y recuento de plaquetas por debajo de 150 x 109/l. Se consideró evolución adversa a la aparición de pancitopenia, muerte o ambos. El estado de salud anterior de cada paciente se valoró mediante el índice Charlson, que contiene 19 categorías de comorbilidad que se definen según la novena edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades. El puntaje global refleja la probabilidad acumulada de fallecimiento en el transcurso de un año.

Resultados

Entre 1997 y 2004, 116 de 201 340 pacientes internados recibieron colchicina y claritromicina durante la misma internación. Todas las prescripciones de colchicina fueron únicamente terapéuticas. En el 75.9% de los casos, la administración de ambos fármacos fue concomitante, mientras que en 28 sujetos, la indicación fue secuencial (grupo C y S, respectivamente). La duración promedio de la internación fue de 9.7 días en el grupo C en comparación con 9.1 días en el grupo S (p = 0.8); la terapia con colchicina duró, en promedio, 3.95 días y 2.8 días en el grupo C y S, respectivamente (p = 0.2). Los valores para claritromicina en igual orden fueron de 5.5 y 4.3 días (p = 0.04).

En el grupo de terapia concomitante se registró un índice mayor de mortalidad (10.2%) en comparación con el grupo secuencial (3.6%; 9 de 88 pacientes y 1 de 28 sujetos, respectivamente). Las características demográficas, el perfil clínico, los hallazgos iniciales y la evolución no fueron estadísticamente diferentes entre los grupos. En el grupo C, 9 pacientes (11.39%) presentaron pancitopenia. El modelo de variables únicas reveló que esta complicación ocurrió más en sujetos con una concentración de alanina transaminasa dos o más veces por encima del límite superior normal (p = 0.01), en comparación con los individuos que no desarrollaron pancitopenia. Asimismo, los pacientes que presentaron la complicación hematológica recibieron una dosis promedio significativamente más alta de colchicina (p < 0.01), fueron tratados más días con terapia concomitante (p < 0.01) y presentaron mayor tasa de mortalidad (p < 0.01). El modelo de variables múltiples indicó que sólo una dosis elevada de colchicina (riesgo relativo [RR] de 1.89, p = 0.04) se asoció de manera independiente con la aparición de pancitopenia. La comparación de los sujetos que fallecieron y de los sobrevivientes en el grupo C reveló que una cantidad sustancialmente más alta de los primeros presentaban compromiso inicial de la función renal (p <0.01) y pancitopenia durante la internación (p < 0.001). Además, los pacientes que fallecieron recibieron una dosis total promedio mayor de colchicina (p < 0.001) y fueron tratados más días con terapia superpuesta (p < 0.001). El análisis de variables múltiples indicó que el tratamiento simultáneo de mayor duración (RR de 2.16, p < 0.01), la presencia de disfunción renal inicial (RR de 9.1, p < 0.001) y la aparición de pancitopenia durante la internación (RR de 23.4, p < 0.001) fueron factores asociados de manera independiente con riesgo de mortalidad.

Los participantes que fallecieron tenían entre 55 y 92 años y la distribución por sexos fue semejante. Once habían sido internados por neumonía extrahospitalaria y uno por gastroenteritis aguda. El tratamiento simultáneo con claritromicina y colchicina varió entre 1 y 10 días (3 días en promedio). En los 7 individuos con pancitopenia, las alteraciones hematológicas fueron más graves hacia el décimo día después de la primera dosis de tratamiento concomitante. El evento terminal en 7 pacientes fue la neumonía, pero otros 2 sujetos presentaron insuficiencia renal aguda sobre falla renal crónica preexistente; uno desarrolló insuficiencia cardíaca congestiva y otro, falla multiorgánica. La biopsia de médula ósea obtenida en uno de los pacientes que falleció reveló hipocelularidad moderada con granulopoyesis y desviación a la izquierda sin infiltración anormal. El estudio post mortem de otro individuo reveló agranulocitosis y necrosis hepática masiva. Ninguno de estos 9 pacientes había recibido otro fármaco que pudiera ser responsable de las complicaciones hematológicas.

Discusión

Los macrólidos son sustrato e inhibidores reversibles del sistema enzimático citocromo P450, CYP3A4. Además, recientemente se comprobó que son fuertes inhibidores del sistema transportador de GP P. Estas propiedades se asocian con importantes interacciones farmacológicas por aumento en la concentración sérica de los antibióticos o de otras drogas que se administran en forma simultánea, como consecuencia de competición de la misma vía de metabolismo o excreción. Un trabajo reciente refirió arritmias cardíacas importantes en relación con el uso de eritromicina y varios inhibidores del CYP3A4. Además, se han producido interacciones farmacológicas fatales con otros agentes, tales como clozapina, disopiramida y cisaprida.

Colchicina es una droga eficaz habitualmente indicada en el tratamiento de la gota aguda y de la fiebre mediterránea familiar; se metaboliza por vía del CYP3A4 y también es sustrato de la GP P. A pesar de las interacciones esperadas entre macrólidos y colchicina, en la bibliografía sólo se publicaron 4 casos de reacciones graves, uno de ellos ocasionado por la ingesta deliberada de una dosis tóxica de colchicina (40 mg) en un intento suicida. Los otros 3 pacientes recibieron la dosis habitual de mantenimiento (1 a 1.5 mg por día), pero cabe destacar que estos 3 sujetos presentaban insuficiencia renal crónica y todos mostraron signos de toxicidad por colchicina, como síntomas gastrointestinales, fiebre y pancitopenia, poco tiempo después de la administración de macrólidos (alrededor de 8 días después). La terapia concomitante duró entre 4 y 14 días (7 días en promedio). En un paciente que falleció, el examen de la médula ósea reveló hipocelularidad.

En el estudio retrospectivo presente se comparó la evolución de pacientes con terapia simultánea y secuencial; a pesar de que un porcentaje mayor de los primeros presentó pancitopenia (10.2% en comparación con 0%) y de que la mortalidad también fue mayor (10.2% respecto de 3.6%), las diferencias no fueron significativas en el aspecto estadístico, quizá por el tamaño reducido de las muestras. Por este motivo, en una comparación posterior se analizaron los individuos que recibieron terapia concomitante y que presentaron o no pancitopenia y los que sobrevivieron respecto de los que fallecieron. La mayor duración de la terapia superpuesta, la alteración basal de la función renal y la aparición de pancitopenia fueron factores asociados con mortalidad. Once de los 12 pacientes de la serie actual con evolución adversa habían sido internados por neumonía extrahospitalaria y en el inicio recibieron tratamiento con macrólidos. Durante la internación presentaron un ataque agudo de gota secundario a varias condiciones, por lo que se indicó colchicina. Si bien no se efectuó dosaje de la droga en ningún paciente, los hallazgos clínicos y la progresión de la enfermedad, analizados en forma retrospectiva, sugirieron toxicidad por colchicina. A pesar de ello, ninguno de los profesionales sospechó la entidad. En pacientes que recibieron terapia concomitante con colchicina y claritromicina y que presentaron pancitopenia, el riesgo de muerte se incrementó en 25 veces (RR de 25).

El metabolismo y depósito de la colchicina han sido ampliamente revisados. Luego de la absorción en intestino delgado, la droga sufre un intenso metabolismo presistémico con una biodisponibilidad de sólo 25% a 50%. El 30% de la colchicina que se absorbe se distribuye en tejidos, entre ellos, tracto gastrointestinal, músculos, corazón, bazo y glóbulos blancos (en los que la concentración es particularmente alta). El 20% de la droga se elimina por orina sin cambios, mientras que otro 50% se metaboliza por el sistema enzimático citocromo P450, esencialmente el CYP3A4 en el hígado. Potencialmente, claritromicina y otros macrólidos alterarían la absorción, el metabolismo y la excreción de colchicina por diferentes mecanismos. Claritromicina puede incrementar la biodisponibilidad oral al aumentar la absorción y el metabolismo presistémico de colchicina mediante la inhibición de la GP P en células entéricas. Además, puede descender el metabolismo hepático y la depuración de colchicina al actuar como un inhibidor reversible lento del sistema enzimático citocromo P450 en el hígado. Asimismo, claritromicina comprometería la excreción de colchicina a través del metabolismo hepático y de la eliminación renal. En condiciones normales, la excreción de colchicina en orina compensaría el menor metabolismo en hígado en sujetos con enfermedad hepática o contrarrestaría los efectos asociados con la administración simultánea de drogas que interactúan con el sistema enzimático citocromo P450. Empero, este mecanismo puede afectarse en sujetos con insuficiencia renal concomitante con acumulación de colchicina y evolución adversa. La toxicidad por colchicina se divide en tres etapas: la primera ocurre en el transcurso de las primeras 24 horas y se caracteriza por síntomas gastrointestinales, y en la segunda (24 a 72 horas) predomina la insuficiencia de múltiples órganos. Si el paciente sobrevive puede aparecer la tercera etapa con leucocitosis de rebote, remisión de la insuficiencia de diversos órganos y alopecia. El tratamiento es de sostén en combinación con factor estimulante de colonias de granulocitos durante la leucopenia grave.

En la serie presente, 6 de 10 pacientes fallecieron por neumonía y 5 presentaron pancitopenia; otros 4 murieron por insuficiencia renal aguda, insuficiencia cardíaca congestiva y falla de multiorgánica.

En conclusión, afirman los autores, claritromicina y colchicina no deberían administrarse en forma simultánea, en especial en sujetos con compromiso de la función renal. Tampoco deben indicarse otros inhibidores fuertes del CYP3A4. Cuando es necesario el tratamiento con macrólidos, es preferible indicar azitromicina porque fundamentalmente se elimina sin cambios por bilis y no tiene efectos sobre el metabolismo del sistema enzimático citocromo P450 ni sobre el sistema transportador de la GP P.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica