Interacciones Farmacocinéticas de la Combinación de Ciprofloxacina con Diclofenac

• AUTOR: Iqbal Z, Khan A, Khan S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Pharmacokinetic Interaction of Ciprofloxacin with Diclofenac
• CITA:Clinical Drug Investigation 29(4):275-281, 2009
• MICRO: La administración conjunta de analgésicos y antibióticos es una práctica frecuente; sin embargo, se pueden producir interacciones farmacológicas graves. En este estudio se analizan las alteraciones en los parámetros farmacocinéticos resultantes de la indicación conjunta de ciprofloxacina y diclofenac.

Introducción

El principal mecanismo de acción de la ciprofloxacina, una quinolona de amplio espectro, es la inhibición de las enzimas ADN girasa y topoisomerasa IV, necesarias para la replicación bacteriana. Este fármaco es de rápida absorción y su biodisponibilidad en individuos sanos es del 60% al 70%. El tiempo entre su administración por vía oral y la concentración plasmática máxima es de una a 2 horas y su vida media, de 3.5 a 4.5 horas; ésta aumenta en individuos con cirrosis grave o insuficiencia renal.

Tanto en estudios en animales como en seres humanos se han demostrado numerosas interacciones farmacológicas entre este antibiótico y otros fármacos o alimentos que contienen metales y, en particular, entre esta droga y los analgésicos como el paracetamol y la fenazopiridina. Asimismo, el diclofenac afectaría la biodisponibilidad de otros antibióticos como las tetraciclinas y se ha descrito que la administración conjunta de ciprofloxacina y diclofenac se asocia con la potenciación del efecto proconvulsivo del antibiótico.

En este estudio se evaluó el efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de la administración conjunta de ciprofloxacina y diclofenac en voluntarios sanos.

Métodos

Se realizó un estudio de diseño cruzado en el que se administraron formulaciones de 500 mg de ciprofloxacina y de 50 mg de diclofenac por vía oral a 12 individuos sanos. Los participantes fueron divididos en dos grupos: el primero recibió, en principio, únicamente el antibiótico y, el segundo, fue tratado con la combinación de ciprofloxacina y diclofenac. Luego de una semana de reposo farmacológico, los sujetos que habían recibido sólo el antibiótico fueron asignados a la combinación, en tanto que el otro grupo fue tratado únicamente con la ciprofloxacina.

Los individuos debían permanecer en ayunas durante la noche anterior al inicio del estudio y durante las 3 horas posteriores a la administración de los fármacos.

Para su inclusión, los participantes no debían recibir otros fármacos ni tratamiento farmacológico alguno durante el mes anterior al estudio, no debían presentar enfermedades o síntomas gastrointestinales y mostrar resultados normales en los análisis de laboratorio.

Se tomaron muestras de sangre antes de la administración de los fármacos, a los 30 minutos, a la hora, a las 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 y 24 horas luego de la ingesta.

Se evaluó la concentración plasmática de la ciprofloxacina y los analitos. Los parámetros farmacocinéticos fueron analizados con un modelo no compartimental y con un modelo abierto de dos compartimentos. También se analizó la concentración plasmática máxima (C_máx), el tiempo hasta lograr la C_máx (t_máx), el área bajo la curva (ABC), el ABC luego del primer momento, el tiempo hasta la aparición de la ciprofloxacina en la circulación, el volumen de distribución (V_d), la depuración corporal total del fármaco, el tiempo medio de distribución, el tiempo medio de la fase final de eliminación, la constante de velocidad total, el tiempo medio de permanencia en el plasma, el tiempo medio de absorción, la tasa de absorción y la tasa de eliminación.

Para la validación de los métodos de medición se utilizaron muestras adicionadas de plasma humano y para la diferencia entre los dos tratamientos se utilizó un diseño cruzado de la prueba ANOVA, con intervalos de confianza del 95%.

Resultados

La edad promedio de los participantes fue de 23.1 ± 1.7 años y el índice de masa corporal, de 23.32 ± 1.11 kg/m². Ambos tratamientos fueron bien tolerados. La administración conjunta de ciprofloxacina y diclofenac causó la disminución del t_máx del antibiótico de 2.02 ± 0.3 horas a 1.49 ± 0.2 horas, un aumento significativo de la C_máx de 2.48 ± 0.3 µg/ml a 3.91 ± 0.8 µg/ml y del tiempo medio de la fase final de eliminación de 4.3 ± 0.33 horas a 5.4 ± 0.032 horas. El ABC aumentó significativamente de 12.93 ± 2.47 µg por h/l a 18.92 ± 5.845 µg por h/l, en tanto que el ABC luego del primer momento se incrementó en un 45%. La depuración corporal total de la ciprofloxacina se redujo significativamente cuando el fármaco fue administrado en combinación con el diclofenac.

La concentración plasmática de la ciprofloxacina en función del tiempo mostró una disminución biexponencial, con una reducción inicial brusca, que parece ser consecuencia de la distribución del fármaco al compartimiento periférico, seguida por un período de equilibrio de la distribución y una posterior reducción de la tasa de la desaparición de la droga del plasma. El promedio del ABC de la ciprofloxacina luego de su administración como único fármaco fue de 14.51 ± 2.7 µg por h/l y aumentó de manera sustancial a 22.76 ± 9.5 µg por h/l cuando el antibiótico fue empleado en combinación con el diclofenac. El tiempo medio de absorción se redujo significativamente, mientras que la tasa de absorción aumentó, también en forma sustancial. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en los tiempos medios de distribución y de la fase final de eliminación. Cuando los dos fármacos se administraron en combinación, el V_d del antibiótico se redujo de manera sustancial de 82.9 ± 27.4 l/kg a 59.22 ± 16.7 l/kg, al igual que la depuración corporal total, de 35.6 ± 6.9 l/hora a 25.79 ± 10.5 l/hora.

Discusión

En este estudio se demostró que la administración conjunta de 500 mg de ciprofloxacina y 50 mg de diclofenac se asocia con el aumento de la absorción del antibiótico, de la ABC y de la C_máx, y con la disminución del t_máx y de la depuración corporal total. Los autores señalan que el aumento del V_d y la disminución de la depuración corporal parecen deberse a la reducción de la depuración hepática en el flujo circulatorio o a la reducción de la depuración renal, al igual que fue demostrado en otros estudios, luego de la administración conjunta de ciprofloxacina por vía intravenosa y probenecid.

También se ha descrito el aumento de la biodisponibilidad de la ciprofloxacina cuando este antibiótico se administró junto con fenazopiridinas, en tanto que en estudios en perros se ha observado el incremento del ABC y de la C_máx, junto con la reducción de la depuración corporal total y del t_máx cuando el antibiótico se administra en combinación con fenazona.

Estos resultados parecen indicar que la administración conjunta por vía oral de la ciprofloxacina con el diclofenac se asocia con la alteración de la absorción, el metabolismo y la eliminación del antibiótico.

Los autores concluyen señalando que la administración de estos dos fármacos en combinación provoca una alteración en la distribución a los tejidos de la ciprofloxacina, con aumento de la biodisponibilidad, por lo que la indicación de esta combinación debería evitarse o ajustarse la dosis del antibiótico, aunque se requieren más estudios para determinar el resultado de la utilización de esta combinación en los pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología