Interacciones Farmacológicas con el Uso Simultáneo de una Estatina y del Gemfibrozil

• AUTOR:Tirkkonen T, Ryynänen A, Laine K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Frequency and Clinical Relevance of Drug Interactions with Lovastatin and Simvastatin. An Observational Database Study
• CITA: Drug Safety 31(3):231-240, 2008

 

Introducción

Las estatinas son fármacos hipolipemiantes muy utilizados. Las mialgias, el aumento de la creatinquinasa (CK) y la rabdomiólisis son los efectos adversos más graves asociados con estos fármacos. La cerivastatina fue retirada del mercado porque se asoció con varios casos de rabdomiólisis fatal, especialmente cuando se la utilizó en combinación con gemfibrozil, por mecanismos que todavía no se comprenden con exactitud. Sin embargo, se constató que el uso simultáneo de cerivastatina y gemfibrozil se asocia con un aumento en 6 veces de los niveles plasmáticos de la primera, como consecuencia de la reducción del metabolismo por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP) 2C8. Es posible, entonces, que las interacciones farmacocinéticas también contribuyan en la toxicidad de otras estatinas. De hecho, diversos estudios de fase I mostraron que la fuerte inhibición del CYP3A4 eleva en 10 a 15 veces el área bajo la curva de concentración-tiempo de la lovastatina y la simvastatina. Ambas estatinas sufren importante metabolismo de primer paso por acción del CYP3A4, de manera tal que son muy vulnerables a los cambios metabólicos atribuibles a las interacciones farmacológicas.

Numerosos agentes ejercen inducción sobre el CYP3A4; entre ellos, cabe mencionar la rifampicina y la carbamazepina, que disminuyen la concentración de simvastatina en un 87% y 75%, respectivamente. Sin embargo, las consecuencias clínicas de estos fenómenos todavía no se conocen.

El objetivo de este estudio epidemiológico fue evaluar la frecuencia y la relevancia clínica de las interacciones farmacológicas con la lovastatina y la simvastatina en el ámbito hospitalario y ambulatorio.

Métodos

Se realizó una búsqueda en Medline para identificar los fármacos que inhiben (claritromicina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, itraconazol, ketoconazol, nefazodona y verapamilo) o inducen el CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina y rifampicina); también se consideraron los fibratos, como bezafibrato, clofibrato y gemfibrozil.

La población hospitalaria estuvo integrada por 71 025 pacientes (93 467 períodos consecutivos de tratamiento) asistidos en los servicios de clínica médica, neumonología y neurología del Turku University Hospital de Finlandia, durante 7 años (desde julio de 1996 hasta junio de 2003). La muestra de pacientes ambulatorios abarcó todos aquellos en los que se prescribió simvastatina o lovastatina durante 3 meses en el año 2001 (n = 91 656), identificados a partir de la base de datos de la Social Insurance Institution, que incluye el 97% de los reintegros por fármacos a los residentes permanentes de Finlandia. Los datos de los pacientes internados se obtuvieron mediante la revisión de la base de datos electrónica del hospital.

Los pacientes fueron divididos en cuatro grupos: 1) pacientes tratados con alguna de las estatinas y con un inhibidor del CYP3A4; 2) tratados con la estatina y con un inductor del CYP3A4; 3) tratados con una estatina más un fibrato (grupos de interacción) y 4) tratados sólo con la estatina (grupo control). Fueron excluidos los individuos que recibieron, además de la estatina, un inductor y un inhibidor de la citocromo.

La base de datos del hospital también permitió obtener información sobre los parámetros bioquímicos de interés: colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de alta y baja densidad (HDLc y LDLc, respectivamente), triglicéridos y cociente entre el HDLc y el colesterol total. También se tuvo en cuenta la concentración de la CK, alanina aminotransferasa (ALT) y gamma glutamil transferasa (gammaGT).

En la comparación entre los grupos de intervención y el grupo control se aplicó el análisis ANOVA seguido de la prueba Dunnett. También se utilizó el análisis ANCOVA con la transformación logarítmica de los valores de los triglicéridos. Se utilizaron modelos de regresión logística para las comparaciones entre los grupos y modelos de variables múltiples para la corrección por edad, sexo y dosis promedio. El riesgo de un valor por fuera del espectro de la normalidad se expresó como odds ratio (OR).

Resultados

La lovastatina y la simvastatina se utilizaron en 5 320 períodos de tratamiento en la muestra hospitalaria; la simvastatina fue la estatina empleada con más frecuencia (83.6% de los casos). En 468 y 207 períodos de tratamiento se utilizó la simvastatina o la lovastatina en combinación con un inhibidor o un inductor del CYP3A4 (8.8% y 3.9%, respectivamente). Se utilizó algún fibrato en el 1.3% de los períodos de tratamiento (n = 69). Por ende, el 13.4% de los pacientes que integraron la muestra hospitalaria estuvo expuesto a una posible interacción farmacológica. Los fármacos utilizados más comúnmente fueron el diltiazem (un inhibidor del CYP3A4), la carbamazepina (un inductor del CYP3A4) y el bezafibrato (5.3%, 1.8% y 0.8% de los períodos de tratamiento con estatinas, respectivamente).

Un total de 19 632 y 72 024 habitantes registrados en la base nacional de datos fueron tratados con lovastatina o simvastatina durante los 3 meses de análisis. Ambos fármacos se utilizaron simultáneamente con un inhibidor del CYP3A4 en 4 791 casos (5.2% de todos los pacientes tratados con estatinas), con un inductor del CYP3A4 en 966 casos (1%) y con un fibrato en 581 ocasiones (0.6% de todos los casos). Por ende, 6 338 pacientes (6.9%) tratados con simvastatina o lovastatina estuvieron expuestos a interacciones farmacológicas, más frecuentemente por el uso simultáneo de diltiazem, carbamazepina y bezafibrato (en el 3.4%, 0.8% y 0.5% de las prescripciones, respectivamente).

La edad promedio de los pacientes de la muestra hospitalaria tratados sólo con una estatina fue de 64 años, mientras que los sujetos que recibieron una estatina en combinación con un fibrato fueron más jóvenes (edad promedio de 61 años; p = 0.040). Los pacientes que recibieron una estatina y un inductor del CYP3A4 fueron de más edad (67 años en promedio; p = 0.008). El riesgo de una interacción farmacológica fue más alto en las mujeres respecto de los hombres (OR: 1.2).

La dosis promedio de simvastatina fue de 15.4 mg por día en los pacientes tratados sólo con estos fármacos, más alta en los sujetos que también recibieron un fibrato (22.4 mg diarios; p < 0.001) y ligeramente más baja en aquellos asignados simultáneamente a un inhibidor del CYP3A4 (14 mg por día, p = 0.004). La dosis promedio de lovastatina varió entre los 22.1 mg por día en los pacientes que también recibieron un inductor del CYP3A4 y los 30 mg en los sujetos tratados simultáneamente con un fibrato (la diferencia no fue significativa).

Los sujetos que recibieron una estatina y otro fármaco presentaron niveles más altos de colesterol en plasma, en comparación con los pacientes que sólo fueron tratados con una estatina. En los individuos que recibieron un inhibidor o un inductor del CYP3A4, la diferencia fue atribuible a los niveles más altos de HDLc; en cambio, no se observaron discrepancias entre los grupos de interacción y el grupo control en el cociente entre el HDLc y el colesterol total. No obstante, en los pacientes que recibieron un fibrato y una estatina, el cociente entre el HDLc y el colesterol total fue significativamente inferior en comparación con el grupo control. La concentración del LDLc fue casi la misma en todos los grupos de estudio. Los niveles de triglicéridos fueron siempre más altos en los pacientes tratados con un fibrato respecto de aquellos que recibieron una estatina sin ningún otro fármaco con posible interacción. El ajuste según la edad, el sexo, la estatina utilizada y su dosis no modificó los resultados.

La concentración deseada del colesterol total por debajo de los 5 mmol/l se logró en el 60.8% de los pacientes del grupo control; en cambio, un porcentaje más bajo de los pacientes que recibieron simultáneamente un inductor del CYP3A4 o un fibrato alcanzó este objetivo; en comparación con el grupo control, el riesgo de presentar valores por encima de los deseables aumentó 2.3 y 2.1 veces, respectivamente.

El 69% del grupo control presentó niveles de HDLc dentro del espectro deseado en comparación con el 79% de los pacientes que recibieron una estatina y un inductor del CYP3A4 (OR: 0.6). Cuando se utilizaron simultáneamente fibratos se observó el patrón opuesto: estos pacientes mostraron un riesgo significativamente mayor de tener un HDLc por fuera del espectro esperado (OR: 3.8). Los pacientes que también recibieron un fibrato tuvieron 13 veces más riesgo de presentar niveles de triglicéridos por encima de la meta (OR: 13.5). Estos pacientes también tuvieron con mayor frecuencia un cociente entre el HDLc y el colesterol total y valores de LDLc fuera del espectro de la normalidad (OR: 6.7 y 2.0, respectivamente).

La actividad promedio de la CK en plasma estuvo más de 2 veces por encima de los valores normales en los pacientes tratados con una estatina y un fibrato en comparación con los individuos que sólo recibieron una estatina (433 U/l en comparación con 209 U/l; p = 0.010). Sin embargo, en el análisis de variables múltiples, la diferencia sólo fue significativa de manera marginal (p = 0.053). El OR de presentar aumento de la CK por encima del valor objetivo (por debajo de 285 U/l en los hombres y de 165 U/l en las mujeres) fue 2 veces superior en el grupo tratado con una estatina y un fibrato en comparación con los sujetos que sólo recibieron una estatina. La elevación de la CK fue más importante en los pacientes que recibieron gemfibrozil (711 U/l en promedio) en comparación con los individuos tratados con bezafibrato (251 U/l en promedio). No obstante, debido a que el número de pacientes fue escaso, la diferencia no fue estadísticamente significativa.

El uso simultáneo de un inhibidor del CYP3A4 y de una estatina se asoció con descenso de la CK en plasma, en comparación con los sujetos que sólo recibieron estatinas. Respecto del grupo control, la concentración de la gammaGT fue más alta en los sujetos que recibieron un inhibidor del CYP3A4 o un inductor de este sistema. El análisis de variables múltiples no reveló diferencias en la concentración promedio de la ALT, aunque los valores por encima del espectro de la normalidad fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron un inhibidor del CYP3A4 en comparación con los individuos del grupo control (OR: 1.6).

Discusión

Los resultados de este estudio confirmaron que la administración simultánea de una estatina y de un fármaco inductor o inhibidor del CYP3A4 es un hecho muy frecuente en los pacientes internados y ambulatorios. Sin embargo, la relevancia clínica de este fenómeno parece ser bastante baja. La situación, en cambio, es totalmente diferente cuando la estatina se administra en combinación con un fibrato: en este caso, el riesgo de elevación de la CK por encima de los valores de normalidad se duplica.

En este estudio, el verapamilo y el diltiazem (inhibidores moderados del CYP3A4) fueron los fármacos utilizados más comúnmente en combinación con una estatina. La combinación, empero, no parece asociarse con consecuencias clínicas relevantes. Al igual que en otros estudios, la utilización de simvastatina y de ciclosporina en pacientes sometidos a un trasplante parece ser bien tolerada, siempre y cuando la dosis de la estatina sea baja. En esta población, otros mecanismos participarían en la toxicidad muscular.

En comparación con el grupo control, el colesterol total siempre fue más alto en los sujetos tratados con una estatina y alguno de los fármacos evaluados. En los pacientes que recibieron un inductor o un inhibidor del CYP3A4 en combinación con una estatina, esta diferencia fue casi enteramente atribuible a los valores más altos de HDLc. En cambio, el LDLc y el cociente entre el HDLc y el colesterol total no se modificaron sustancialmente.

Diversos estudios previos revelaron que el uso simultáneo de una estatina y de un inductor del CYP3A4 desciende la concentración plasmática de la simvastatina en un 75% a 87%; lo mismo parece suceder en el caso de la lovastatina. No obstante, este marcado efecto en la farmacocinética no se traduce en una reducción de la eficacia de las estatinas.

Los fuertes inhibidores del CYP3A4 aumentan los niveles séricos de la lovastatina, la simvastatina y sus metabolitos activos en 10 a 20 veces. En el presente estudio, el diltiazem fue el inhibidor más comúnmente utilizado y se asoció con aumento de la concentración plasmática de 3.5 veces. Sin embargo, el efecto hipolipemiante de las estatinas no se incrementó. En conjunto, los datos sugieren que, en la población general, las interacciones farmacológicas entre las estatinas en dosis moderadas y los inhibidores o inductores del CYP3A4 no tienen consecuencias clínicas sustanciales. No obstante, en determinados pacientes, el tratamiento simultáneo podría ser particularmente peligroso.

La dosis de las estatinas fue más alta en los pacientes que también recibieron un fibrato, en comparación con los sujetos del grupo control. Este fenómeno tal vez explique la mayor toxicidad muscular en estos casos. La concentración de la CK fue casi 3 veces más alta en los pacientes que recibieron gemfibrozil (respecto de los tratados con bezafibrato). Se ha observado que el gemfibrozil -pero no el bezafibrato- aumenta la concentración de los metabolitos ácidos de la simvastatina y de la lovastatina. Por su parte, el uso simultáneo de lovastatina y clofibrato sería especialmente beneficioso en pacientes con hiperlipoproteinemia tipo III.

En conclusión, el 7% a 13% de los participantes de la presente investigación fue tratado con una estatina y un inductor, un inhibidor del CYP3A4 o un fibrato. En los primeros dos casos, las consecuencias clínicas serían mínimas, mientras que en el caso de los fibratos, especialmente del gemfibrozil, el riesgo de toxicidad muscular aumentó considerablemente, añaden por último los autores.Conflicto : El doctor Laine recibió honorarios de Merck, Astra Zeneca y Pfizer.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología