Interacciones Medicamentosas con Antivirales para Hepatitis C

• TITULO : Interacciones Medicamentosas con Antivirales para Hepatitis C
• AUTOR : Burgess S, Partovi N, Hussaini T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Drug Interactions With Direct-Acting Antivirals for Hepatitis C: Implications for HIV and Transplant Patients
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 49(6): 674-687 2015
• MICRO : Los nuevos agentes antivirales para tratar la infección por hepatitis C representan una mejor alternativa terapéutica que los fármacos anteriores, puesto que, a excepción del esquema 3D, son menos susceptibles a las interacciones medicamentosas. El riesgo de interacciones asociado con el sofosbuvir parece ser el menor de este grupo, por su falta de relación con el citocromo P450.

Introducción y métodos

Más de 150 millones de personas en todo el mundo están infectadas por el virus de la hepatitis C (VHC); en América del Norte esta infección representa una causa de muerte mayor que la producida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El interferón pegilado y la ribavirina fueron la primera línea de tratamiento para el VHC genotipo 1 durante muchos años, puesto que se asociaba con tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) de 40% a 50%, pero su uso tenía efectos adversos considerables. En los últimos años aparecieron antivirales de acción directa dirigidos contra proteínas no estructurales codificadas por el ARN de este virus, como los primeros inhibidores de proteasas, telaprevir y boceprevir, que se asociaron con tasas de RVS de hasta 70% cuando se administraban junto con interferón y ribavirina.

En la práctica clínica es difícil utilizar estas combinaciones debido a la presencia de efectos adversos intolerables, múltiples interacciones medicamentosas y dificultades en la posología, por lo que se diseñaron nuevos antivirales directos como el simeprevir, el sofosbuvir, el ledipasvir (que se usa junto con el anterior) y las combinaciones de ritonavir, paritaprevir, ombitasvir y dasabuvir. Estos últimos fármacos no requieren la administración de interferón o, en algunos casos, de ribavirina, y se asocian con RVS mayores del 90% contra el VHC genotipo 1. Además, es necesario administrar menos comprimidos, la tolerabilidad es mejor y existen potencialmente menos efectos adversos medicamentosos, por lo que son los fármacos recomendados en las guías actuales de tratamiento.

En las personas coinfectadas por el VIH y el VHC y que reciben tratamiento antirretroviral, así como en los pacientes infectados por el VHC que han recibido trasplantes de órganos sólidos (especialmente de hígado) y están tratados con inmunosupresores el riesgo de interacciones medicamentosas es alto. Muchos inmunosupresores, antirretrovirales y antivirales de acción directa contra el VHC son metabolizados por enzimas del citocromo P450, por lo que la concentración plasmática de estos fármacos puede cambiar si se administran en conjunto.

El objetivo de la presente revisión fue analizar la farmacocinética de los antivirales directos nuevos y evaluar las interacciones farmacológicas con inmunosupresores o antirretrovirales. Para ello se realizó una búsqueda en bases de datos informatizadas, de artículos en inglés, y se incluyeron sus referencias, las monografías de los distintos productos e información que los fabricantes pudieran ofrecer.

Farmacocinética

El simeprevir es un inhibidor de proteasas NS3/4A del VHC de segunda generación que se administra una vez por día (150 mg por vía oral). Es absorbido lentamente, con concentración máxima tras 4 a 6 horas, y el área bajo la curva (ABC) es mayor tras las dosis sucesivas o cuando se toma con las comidas. La principal vía de excreción del fármaco es la bilis, el tiempo de vida media de eliminación es de 10 a 13 horas, en las personas sanas, y de 41 horas en pacientes con infección por el VHC; no es necesario ajustar las dosis en presencia de insuficiencia renal. El ABC es 2.5 a 5 veces mayor en sujetos con insuficiencia hepática, pero no se informaron diferencias en las tasas de efectos adversos, abandono del tratamiento o alteraciones en los parámetros de laboratorio en pacientes con esta enfermedad. Este fármaco es metabolizado por CYP3A4, por lo que no se recomienda su administración junto con inhibidores moderados a fuertes o inductores de esta enzima.

El sofosbuvir es un análogo de nucleótidos que actúa como inhibidor de la polimerasa NS5B. Se administra en comprimidos de 400 mg, su concentración no es afectada por la ingesta con alimentos y es absorbido rápidamente, con concentración plasmática máxima a la hora de la dosis. Este compuesto debe ser convertido a formas activas dentro de las células, y su metabolismo no depende de CYP450. Su principal vía de eliminación es el riñón, y en sujetos con insuficiencia renal grave el ABC es considerablemente mayor (si ésta es leve o moderada no es necesario ajustar las dosis), pero la insuficiencia hepática no afecta considerablemente su farmacocinética.

El ledipasvir es un inhibidor de NS5A que se administra en conjunto con sofosbuvir (90 y 400 mg, respectivamente), con biodisponibilidad por vía oral de 32% a 55% no afectada por las comidas. Tras 4 a 6 horas se observan concentraciones plasmáticas máximas de este fármaco, y el tiempo de vida media es de 50 horas. Más del 98% de este compuesto es excretado inalterado en heces, y no es necesario ajustar la dosis en sujetos con insuficiencia renal o hepática; su metabolismo parece depender de procesos oxidativos lentos y no de la acción del citocromo P450.

El daclatasvir es un inhibidor del complejo de replicación NS5A que se administra por vía oral en comprimidos de 60 mg, y es absorbido rápidamente (concentración máxima tras una a dos horas), independientemente de las comidas y con alta unión a proteínas plasmáticas. La principal vía de eliminación es la biliar, y el tiempo de vida media es de 12 a 15 horas en sujetos con infección por VHC. El ABC es mayor cuando hay insuficiencia renal, pero no es necesario ajustar las dosis en presencia de esta comorbilidad, o cuando hay insuficiencia hepática.

Se denomina esquema 3D a la administración conjunta de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir (en un único comprimido) y dasabuvir. Las dosis de estos fármacos son 12.5, 75, 50 y 250 mg, respectivamente, y se recomienda un comprimido de la primera combinación y dos de dasabuvir por día, con las comidas. Tras 4 a 5 horas se observan las concentraciones plasmáticas máximas, todos los compuestos se unen fuertemente a proteínas plasmáticas y son eliminados principalmente en las heces. La media del tiempo de vida media de eliminación es de 23, 5.5, 4 y 6 horas, en ese orden, y no es necesario ajustar las dosis en presencia de insuficiencia renal o en individuos con insuficiencia hepática leve (aunque no se recomienda este esquema en pacientes con insuficiencia hepática moderada, y está contraindicado en la insuficiencia grave). El ritonavir inhibe CYP3A4, por lo que se utiliza para potenciar la concentración de paritaprevir, fármaco que es metabolizado por esta enzima.

Interacciones medicamentosas

En pacientes con infección por VHC, la insuficiencia hepática y el carcinoma hepatocelular representan las principales causas de trasplante hepático, y existe riesgo considerable de interacciones medicamentosas, puesto que los individuos trasplantados reciben inmunosupresores como ciclosporina, tacrolimus o sirolimús, con metabolismo relacionado con CYP3A4. La ventana terapéutica de estos fármacos suele ser estrecha, por lo que los cambios en su concentración pueden asociarse rápidamente con toxicidad o falta de eficacia de la inmunosupresión. No parece haber interacción considerable entre la administración de antivirales directos y metilprednisolona, prednisona (excepto cuando se utiliza ritonavir), micofenolato o azatioprina. La administración conjunta de tacrolimús y simeprevir se asoció con 17% y 24% de reducción del ABC y la concentración plasmática máxima, respectivamente, del primer fármaco, y las del simeprevir son 1.9 y 1.8 veces mayores, en ese orden. Estas diferencias se consideraron clínicamente insignificantes, por lo que no es necesario ajustar las dosis cuando se combinan estos fármacos. En un estudio los resultados fueron similares cuando se combinó el antiviral y ciclosporina, pero en otro se halló 3.7 veces mayor concentración máxima y 4.8 veces mayor ABC de simeprevir en presencia de este inmunosupresor en pacientes con VHC trasplantados, por lo que se recomienda evitar esta combinación. Se sugiere hacer seguimiento del sirolimús cuando se administra junto con simeprevir.

En un estudio se concluyó que es posible utilizar en forma conjunta sofosbuvir y ciclosporina o tacrolimús en pacientes trasplantados sin ajustar las dosis, y en otras investigaciones no se hallaron interacciones significativas entre el ledipasvir o el daclatasvir y estos inmunosupresores. Cuando se utiliza el esquema 3D, el ABC y el tiempo de vida media de la ciclosporina aumentan 5 y 3 veces, respectivamente, mientras que para el tacrolimús aumenta de 57 a 86 veces y 8 veces, en ese orden. Es por esto que en estos casos se sugiere administrar 20% de la dosis de ciclosporina, y dosis del segundo fármaco de 0.5 mg una vez por semana o 0.2 mg cada tres días. También se sugiere hacer seguimiento de la concentración de sirolimús en presencia de ritonavir.

Se estima que 25% a 30% de los pacientes infectados con VHC están coinfectados por el VIH, y los antivirales nuevos podrían representar una buena alternativa para el tratamiento en conjunto con antirretrovirales. La combinación de simeprevir y rilpivirina, tenofovir, efavirenz y raltegravir se asoció con reducción del ABC y la concentración máxima del anteúltimo fármaco en 71% y 91%, respectivamente (por inducción de CYP3A4 probablemente), por lo que este debería ser evitado, si bien no se hallaron interacciones significativas con la rilpivirina, el tenofovir o el raltegravir. El ABC y las concentraciones máxima y mínima de simeprevir fueron 2.6, 1.8 y 4.6 veces mayores, respectivamente, cuando se utilizó en conjunto con darunavir potenciado por ritonavir, por lo que también se debe tener precaución con esta combinación. No se espera que estos fármacos interactúen con los inhibidores de la transcriptasa inversa.

El uso de sofosbuvir no se asoció con cambios farmacocinéticos clínicamente considerables en combinación con efavirenz, emtricitabina y tenofovir, junto con raltegavir o bien con darunavir potenciado por ritonavir. Los resultados fueron similares en cuanto al ledipasvir, pero se sugiere hacer seguimiento de la nefrotoxicidad inducida por tenofovir cuando se utiliza como antivirales sofosbuvir o ledipasvir. En cuanto al daclatasvir, se recomienda reducir la dosis a 30 mg cuando se administra junto con atazanavir potenciado por ritonavir o bien inhibidores de la proteasa para VIH o elvitegravir potenciados por cobicistat, mientras que la dosis debería ser de 90 mg si se utiliza efavirenz. La complejidad del esquema 3D es grande, por lo que es probable que existan muchas interacciones medicamentosas cuando se combina con antirretrovirales. Se debe calcular las dosis de ritonavir cuidadosamente cuando este fármaco está presente en la terapia antirretroviral también. Se observó aumento de la concentración máxima y del ABC del paritaprevir en 46% y 94%, respectivamente, cuando se administró además atazanavir, y de 119% y 216%, en ese orden, cuando se utilizó lopinavir. No se recomienda la combinación del esquema 3D y darunavir, lopinavir, efavirenz o rilpivirina, y se sugiere ajustar las dosis de maraviroc a 150 mg dos veces por día.

Conclusiones

Los nuevos agentes antivirales para tratar la infección por el VHC representan una mejor alternativa terapéutica que los fármacos anteriores, puesto que, a excepción del esquema 3D (que incluye varios compuestos metabolizados por CYP3A4), son menos susceptibles a las interacciones medicamentosas. El daclatasvir interacciona con algunos antirretrovirales pero no con los inmunosupresores, mientras que el riesgo de interacciones asociado con el sofosbuvir parece ser el menor de este grupo, por su falta de relación con el citocromo P450.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Infectología