Interrupción Temprana del Tratamiento en el Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad

• TITULO : Interrupción Temprana del Tratamiento en el Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad
• Autores: Wu S, Wang K, Treuer T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Exploratory Analysis of Early Treatment Discontinuation and Clinical Outcomes of Patients with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder
• CITA : Asia-Pacific psychiatry 9(1):1-12, Mar 2017
• MICRO : En los pacientes con trastorno por déficit de atención con hiperactividad, la interrupción temprana del tratamiento se asocia con desenlaces clínicos desfavorables. En comparación con los enfermos de otras regiones no occidentales, en los enfermos de China, los índices de abandono precoz de la terapia son más altos y la eficacia terapéutica es inferior. Las estrategias destinadas a mejorar la adhesión al tratamiento farmacológico podrían mejorar los desenlaces de estos enfermos.

Introducción

La prevalencia del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en los niños y adolescentes es del 6% al 8%; el trastorno persiste por períodos prolongados, incluso en la edad adulta y en algunos casos con remisión parcial. Se estima que entre el 50% y 60% de los niños con TDAH continuará con síntomas de inatención e impulsividad y con compromiso de la función social en la adultez. Entre el 10% y el 15% de los pacientes con TDAH tienen otras comorbilidades psiquiátricas y conducta antisocial. Además, el TDAH compromete considerablemente el rendimiento académico y laboral, se asocia con dificultades para las relaciones interpersonales y aumenta el riesgo de abuso de sustancias, hechos delictivos y accidentes.

En un estudio reciente de observación en Asia, el tratamiento farmacológico fue la forma más común de terapia en los pacientes con TDAH, indicada en alrededor de la mitad de los casos. Las guías de la American Academy of Pediatrics recomiendan la prescripción, por parte de los profesionales de atención primaria, de fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, en los pacientes con TDAH de 6 a 11 años. Los fármacos aprobados incluyen los psicoestimulantes, como dexanfetaminas y el metilfenidato, y los agentes no estimulantes, como la atomoxetina. Diversos estudios demostraron que la atomoxetina es eficaz para el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes. Asimismo, dos estudios confirmaron la eficacia de la atomoxetina en dosis de 80 a 120 mg por día, en adultos con TDAH de Asia.

Un trabajo reciente refirió mejoras en las variables clínicas y funcionales en niños y adolescentes con TDAH de los países no occidentales que iniciaron y continuaron la terapia farmacológica. Numerosos estudios intentaron identificar los factores predictivos de la adhesión al tratamiento sostenido; por ejemplo, se observó que la hiperactividad, la impulsividad y la conducta oposicionista se asocian con poco cumplimiento del tratamiento; igualmente, los antecedentes familiares de TDAH y el distrés emocional de los padres predicen la mala adhesión a la terapia. En el este de Asia, la falta de adhesión es un fenómeno común entre los enfermos con TDAH, asociado con desenlaces desfavorables.

El objetivo del presente análisis pos hoc fue investigar las consecuencias de la interrupción temprana del tratamiento sobre las variables clínicas, en pacientes con TDAH de países no occidentales, y determinar la posible asociación entre la dosis y la persistencia de la terapia.

Pacientes y métodos

El presente trabajo fue un análisis pos hoc de un estudio no comparativo, prospectivo, de observación, de 12 meses de duración realizado con 546 pacientes ambulatorios de 6 a 17 años de la China (n = 126), Egipto (n = 90), Líbano (n = 59), la Federación Rusa (n = 142), Taiwán (n = 79) y los Emiratos Árabes Unidos (n = 50). El diagnóstico del TDAH se basó en los criterios del Diagnostic and Statistical Manual, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). Se incluyeron pacientes que iniciaron el tratamiento o que pasaron a recibir atomoxetina, metilfenidato o nootrópicos. El inicio del tratamiento o el cambio de un fármaco por otro fueron decisiones del profesional, del paciente o de sus padres.

El estudio tuvo una duración de 12 meses; los enfermos que interrumpieron el tratamiento fueron seguidos durante 12 meses. Las valoraciones se realizaron en seis momentos específicos: al inicio del estudio (visita 1), al mes (visita 2; entre una semana y dos meses), a los tres meses (visita 3; entre 2 y 5 meses), a los seis meses (visita 4; entre los 5 y 8 meses), a los nueve meses (visita 5; entre los 8 y 11 meses) y a los 12 meses de la visita basal (visita 6; entre los 11 y 15 meses).

El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio en el puntaje en la Child Health and Illness Profile-Child Edition (CHIP-CE) Achievement Domain. El CHIP-CE es un cuestionario completado por los padres que permite conocer la calidad de vida y otros aspectos relacionados con el bienestar y el desempeño, relacionados con la salud mental, la autoestima, la conducta general y el compromiso con la familia y los pares. El Achievement Domain (uno de los cinco dominios del CHIP-CE) es una escala de diez secciones que valora si el paciente reúne las expectativas, en términos del desempeño en la escuela y con sus pares. Los síntomas del TDAH se conocieron con la escala de siete puntos, completada por el profesional, Clinical Global Impressions-ADHD-Severity (CGI-ADHD-S). La presencia de psicopatología concomitante se determinó con el Child Symptom Inventory-4 Parent Checklist (CSI-4), de 97 secciones.

La interrupción del tratamiento se definió en los pacientes que abandonaron la terapia inicial, que la modificaron o que agregaron otro agente para el TDAH. La persistencia de la terapia fue el período desde el inicio hasta la interrupción de la monoterapia indicada originalmente.

Las comparaciones entre los subgrupos se realizaron con pruebas de la t o de Fisher; las diferencias en las variables clínicas y funcionales se evaluaron con análisis de covarianza (para pacientes de la China, en comparación con los enfermos de otras regiones no occidentales).

Para la valoración de la asociación entre las variables clínicas y la adhesión al tratamiento (enfermos que interrumpieron o modificaron la terapia [grupo A], respecto de los pacientes que continuaron el tratamiento [grupo B]) se crearon puntajes de propensión (PP), con la finalidad de reducir la confusión asociada con las características basales y para eliminar el posible sesgo asociado con la interrupción prematura del tratamiento por falta de eficacia. Las diferencias entre los enfermos de los grupos A y B, luego de aplicar PP, se analizaron con ecuaciones de estimación generalizadas. Mediante curvas de Kaplan-Meier se evaluó el período hasta la interrupción de la monoterapia, por grupos según el país o la región; las comparaciones se efectuaron con pruebas de orden logarítmico. La asociación entre la continuidad de la terapia y la dosis inicial de la droga índice (atomoxetina o metilfenidato) se determinó con modelos proporcionales de Cox. El nivel de significado estadístico se estableció en 0.05.

Resultados

Entre los 546 enfermos reclutados, 528 permanecieron con la monoterapia o la interrumpieron sin cambiarla por otro fármaco o sin agregar otro agente para el TDAH. La muestra para los análisis finales estuvo integrada por 337 enfermos que completaron el estudio y para quienes se dispuso de valoraciones de eficacia en la visita 6 (incluidos 66 pacientes que interrumpieron el tratamiento [subgrupo de China, n = 55], y 271 enfermos que mantuvieron la monoterapia inicial [subgrupo de China, n = 44]).

En China se comprobaron índices más altos de interrupción de la terapia (55.6%, en comparación con 4.6%; odds ratio [OR] = 25.8; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 12.5 a 53.2; p < 0.001), respecto de otros países y regiones no occidentales, de manera independiente de la droga utilizada. En el subgrupo de China se constataron los índices más bajos de eficacia, es decir cambios menos importantes en el CHIP-CE Achievement Domain y en la CGI-ADHD-S (promedio de los cuadrados mínimos [CM] = 5.74, respecto de 8.56; p = 0.0225, y -1.87, en comparación con -2.13; p = 0.0401, respectivamente).

En los modelos con PP se consideraron 41 pares de enfermos, 25 de ellos de China. En la totalidad de la población, los pacientes del grupo A tuvieron menor eficacia, en comparación con los enfermos del grupo B. El cambio promedio en los CM, respecto de los valores basales, en el CHIP-CE Achievement Domain fue de 5.36, respecto de 9.10 (p = 0.0255), en tanto que para el puntaje de la CGI-ADHD-S fue de -1.32, en comparación con -1.96 (p = 0.0179). En el subgrupo de China se encontraron resultados similares: cambio promedio en los CM en el CHIP-CEAchievement Domain y en el puntaje del CGI-ADHD-S de 4.4, respecto de 10.17 (p = 0.0065) y de -1.48, en comparación con -2.45 (p = 0.0089), respectivamente.

En total, 234 de los 546 pacientes que iniciaron el estudio (42.9%) comenzaron el tratamiento con atomoxetina (n = 53 pacientes en China y el resto en otros países o regiones no occidentales). En comparación con los enfermos de otros países, los pacientes de China iniciaron el tratamiento con atomoxetina en dosis diarias iniciales promedio más bajas (dosis promedio de 0.45, en comparación con 0.89 mg/kg; p < 0.0001), recibieron, con mayor frecuencia, una dosis diaria promedio inicial < 0.5 mg/kg (65.6%, respecto de 9.8%; p < 0.0001) y fueron tratados con una dosis diaria promedio total más baja (22.8 mg, en comparación con 34 mg; p = 0.02).

Entre los enfermos de China se comprobaron índices más altos de interrupción de la terapia inicial con atomoxetina (62.3%, en comparación con 14.4%; p < 0.0001), y el período durante el cual se mantuvo el tratamiento inicial con atomoxetina fue más breve (promedio de 168.5, en comparación con 268.1 días, respectivamente, p < 0.0001). Los índices de interrupción del tratamiento con atomoxetina al mes, entre los meses 1 y 3, y luego del tercer mes fueron de 11.3%, 20.8% y 30.2%, en ese orden, para el subgrupo de pacientes de China, y de 1.1%, 5.5% y 7.7% en el mismo orden, para los enfermos de otras regiones o países no occidentales (p < 0.0001).

Los 33 enfermos de China que interrumpieron el tratamiento con atomoxetina, por lo general, lo hicieron por decisión de los padres (36%), falta de eficacia (33%) o efectos adversos (18%). Estos mismos factores motivaron la interrupción del tratamiento con atomoxetina en los pacientes de otros países (62%, 23% y 8%, en el mismo orden).

En los modelos proporcionales de Cox, la probabilidad reducida de interrupción de la monoterapia se asoció significativamente con la dosis diaria total inicial más alta (0.1 mg/kg) con un hazard ratio (HR) de 0.76 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.67 a 0.86; p < 0.0001). Luego del ajuste según los PP, el HR fue de 0.78 (IC 95%: 0.66 a 0.92; p = 0.003).

En total, 221 de los 546 pacientes incluidos en el estudio (40.5%) comenzaron la terapia con metilfenidato en la visita basal (73 pacientes de China y 148 de otras regiones). En comparación con los enfermos de otras regiones no occidentales, los enfermos de China recibieron una dosis diaria total inicial promedio comparable (0.50, respecto de 0.58 mg/kg; p = 0.14) y utilizaron una dosis diaria total promedio similar (18.4, respecto de 23.9 mg; p = 0.23); asimismo, el tiempo promedio de mantenimiento de la terapia fue semejante (promedio: 249.4, respecto de 241.2 días; p = 0.72).

En los enfermos de China se comprobaron índices más altos de interrupción de la terapia inicial con metilfenidato (47.9%, respecto de 11.5% en los otros grupos, p < 0.0001). Los índices de abandono del tratamiento al primer mes, entre los meses 1 y 3 y más de tres meses después de su inicio fueron de 9.6%, 15.1% y 23.3%, respectivamente, en los pacientes de China, y de 2%, 2% y 7.4% en el mismo orden, en los enfermos de otras regiones no occidentales (p < 0.0001). Los tres motivos más frecuentes por los cuales los 35 enfermos de China interrumpieron el tratamiento fueron la decisión de los padres (69%), la falta de eficacia (11%) y los efectos adversos (9%). Para los 17 pacientes de otras regiones, las razones que motivaron el cese del tratamiento fueron la falta de eficacia (41%), la decisión de los padres (35%) y los efectos adversos (12%). No se observó asociación significativa entre la persistencia del tratamiento con metilfenidato y la dosis inicial (p > 0.69).

En los enfermos que mantuvieron la terapia, las mediciones de eficacia mejoraron progresivamente durante el período de estudio, de manera independiente del fármaco indicado inicialmente. En comparación con los enfermos que comenzaron y continuaron el tratamiento con metilfenidato, los pacientes que iniciaron y mantuvieron la terapia con atomoxetina presentaron mejoras menos importantes al mes. Sin embargo, luego de ese momento, y especialmente después de los tres meses de terapia, la eficacia fue comparable, o incluso superior, a la que se observó en los enfermos que iniciaron y mantuvieron el tratamiento con metilfenidato.

Discusión

Diversos estudios previos del este de Asia revelaron índices elevados de falta de adhesión al tratamiento farmacológico, en pacientes con TDAH; este fenómeno se asocia con desenlaces clínicosdesfavorable. Los hallazgos de la presente investigación pos hoc indican que en los enfermos de China, los índices de abandono terapéutico son, incluso, más altos que los que se registran en otras regiones no occidentales, de manera independiente del tratamiento indicado. Este hecho representa, sin duda, un desafío importante.

En Asia es frecuente que los padres asuman la responsabilidad de los problemas de conducta de sus hijos y que rechacen el uso de fármacos por motivos culturales. El sistema de atención médica en China tampoco favorece el contacto apropiado entre los profesionales, los pacientes y sus familias.

Conclusión

Los resultados del presente estudio indican que la interrupción temprana del tratamiento para el TDAH se asocia con desenlaces clínicos desfavorable. En comparación con los pacientes de otros países no occidentales, los índices de interrupción del tratamiento fueron más altos, en tanto que la eficacia estuvo reducida, en los enfermos de China. Las estrategias destinadas a mejorar la adhesión al tratamiento permitirán seguramente mejorar los desenlaces de los pacientes con TDAH en China.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría