Los Distintos Fármacos Antihipertensivos Tienen Efectos Vasculares y Metabólicos Específicos

• AUTOR : Kon Koh K, Quon M, Shin A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Distinct Vascular and Metabolic Effects of Different Classes of Anti-Hypertensive Drugs
• CITA : International Journal of Cardiology 140(1):73-81, Abr 2010
• MICRO : Debido al efecto específico de distintos fármacos sobre los vasos sanguíneos y el metabolismo, la elección de una estrategia terapéutica específica para tratar la hipertensión es un factor adicional a considerar además del control de los valores de presión.

Introducción

El principal evento fisiopatogénico de muchas enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión y la enfermedad coronaria, es la disfunción endotelial. Esta alteración de la función vascular por lo general se asocia con alteraciones del metabolismo de los glúcidos como la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2), estados caracterizados por la resistencia a la insulina. Varios ensayos demostraron que los betabloqueantes y los diuréticos están asociados con un riesgo aumentado de DBT2. Por el contrario, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas del receptor de angiotensina II de tipo 1 (ARA) y los bloqueantes cálcicos no aumentan el riesgo de esta enfermedad.

La disfunción endotelial se caracteriza por una disminución de la producción vascular de óxido nítrico (NO) y, en consecuencia, del flujo sanguíneo y del aporte de nutrientes y hormonas -entre ellas la insulina. La mejora de la función endotelial y el consiguiente aumento del flujo podrían incrementar la sensibilidad a la insulina. El NO desempeña un papel fundamental en la protección endotelial contra el daño oxidativo. La angiotensina II, por el contrario, estimula al receptor de angiotensina II de tipo 1 (AT1) y produce aniones superóxido, aumenta el estrés oxidativo y, finalmente, provoca disfunción endotelial. Por este motivo, la administración de IECA y ARA proteje al endotelio y mejora su función. Por otra parte, los bloqueantes cálcicos activan la sintasa de NO in vitro y aumentan la producción de NO y adenosina in vivo.

La adiponectina y la leptina son citoquinas secretadas específicamente por los adipocitos. En seres humanos, la concentración de adiponectina es inversamente proporcional a la cantidad de grasa corporal y al grado de resistencia a la insulina. De hecho, en pacientes diabéticos se han observado concentraciones disminuidas de la primera. La leptina desempeña un papel importante en la formación y progresión de las lesiones ateroscleróticas. La resistina, por otra parte, promueve la activación endotelial y la expresión de moléculas de adhesión celular. Por todos estos motivos, se deduce que la adiponectina, la leptina y la resistina representan mediadores importantes entre las distintas señales metabólicas, la inflamación y la aterosclerosis.

En un ensayo clínico reciente que se realizó en pacientes hipertensos denominado Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial -Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA), se comparó la incidencia de eventos cardiovasculares entre los pacientes asignados a amlodipina y perindopril y aquellos que recibieron atenolol y bendroflumetiazida. Los resultados demostraron que la cantidad de eventos cardiovasculares y la mortalidad fue significativamente inferior en los individuos que recibieron amlodipina y perindopril, al igual que la incidencia de diabetes. Los investigadores concluyeron que esos efectos no podían ser explicados exclusivamente por la modificación de la presión arterial. Por ese motivo, el objetivo de este estudio fue investigar los efectos de distintas clases de fármacos antihipertensivos sobre la función endotelial, el perfil de citoquinas producidas por los adipocitos y otros parámetros metabólicos en pacientes hipertensos.

Métodos

En este ensayo aleatorizado, a simple ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo, se incluyeron 184 pacientes con hipertensión leve a moderada. Los individuos fueron aleatoriamente asignados a placebo, 100 mg de atenolol, 10 mg de amlodipina, 50 mg de hidroclorotiazida, 10 mg de ramipril o 16 mg de candesartán diarios por un período de 8 semanas. Para evitar factores de confusión, no se permitió el uso de otras medicaciones.

A todos los pacientes se les midieron las concentraciones de insulina plasmática, malondialdehído, adiponectina, leptina, resistina y proteína C-reactiva ultrasensible (PCRus). Para estimar la sensibilidad a la insulina se utilizó el Quantitative Insulin-Sensitivity Check Index (QUICKI). Para evaluar la función endotelial se realizó la prueba de hiperemia braquial reactiva mediante ultrasonido.

Resultados

Las características iniciales de los pacientes no difirieron de forma significativa entre los grupos. Todas las terapias disminuyeron significativamente la presión arterial tanto diastólica como sistólica, aunque el efecto fue máximo para el atenolol, la amlodipina y el candesartán. El atenolol y la hidroclorotiazida aumentaron de forma significativa la concentración plasmática de triglicéridos, mientras que la amlodipina aumentó la concentración sérica de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc).

Todos los fármacos incrementaron el flujo en la prueba de hiperemia reactiva. El efecto fue máximo con la administración de ramipril y candesartán, mientras que el atenolol y la hidroclorotiazida tuvieron un efecto similar al placebo. La concentración de malondialdehído disminuyó de forma significativa con ramipril y candesartán, aunque no difirió significativamente con respecto al resto de los fármacos. Tampoco se observaron cambios en la concentración plasmática de PCRus.

Ninguno de los fármacos modificó la concentración de glucosa o de insulina, pero el ramipril y el candesartán aumentaron significativamente los niveles de adiponectina. Por el contrario, el atenolol redujo significativamente la concentración de esta citoquina. Ninguno de los tratamientos aumentó la sensibilidad a la insulina evaluada mediante el QUICKI, aunque el ramipril y el candesartán mostraron una tendencia al aumento. El ramipril, el candesartán y la amlodipina disminuyeron la concentración de leptina, mientras que el atenolol la aumentó. No se observaron cambios con la administración de hidroclorotiazida. Los niveles de resistina aumentaron con la administración de ramipril y candesartán, mientras que la amlodipina los redujo en forma significativa.

El análisis de correlación mostró que ninguno de los parámetros evaluados estuvo significativamente correlacionado con la reducción de la presión sistólica o diastólica.

Discusión

Como era de esperar, todos los fármacos disminuyeron la presión arterial. De todos modos, el ramipril y el candesartán redujeron la presión arterial, mejoraron la disfunción endotelial, aumentaron los niveles de adiponectina y disminuyeron los de leptina en mayor medida que el atenolol o la hidroclorotiazida. A pesar de reducir la presión arterial, ni el atenolol ni las tiazidas mejoraron la función endotelial ni produjeron beneficios en el metabolismo de la adiponectina y la leptina.

El ensayo ASCOT-BPLA demostró que la administración de amlodipina y perindopril es superior al atenolol combinado con bendroflumetiazida para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos. Además, la incidencia de DBT2 fue menor en el grupo asignado a ese régimen. Como ya fue expresado anteriormente, los autores concluyeron que estos efectos no podían ser explicados de forma satisfactoria sólo por las modificaciones de la presión arterial.

Un mecanismo central en la fisiopatología de la aterosclerosis y la disfunción endotelial es el aumento del estrés oxidativo, que disminuye la producción endotelial de NO y, en consecuencia, la vasodilatación mediada por flujo. Los IECA, los ARA y los bloqueantes cálcicos disminuyen el estrés oxidativo en los vasos y mejoran la vasodilatación mediada por el endotelio, aunque existe cierta controversia acerca del efecto de la amlodipina sobre la vasodilatación braquial. En este estudio se vio que el candesartán y el ramipril mejoran la vasodilatación mediada por flujo de forma significativa, mientras que la amlodipina sólo muestra una tendencia a la mejora y el atenolol y la hidroclorotiazida tienen un efecto similar al placebo. Los autores sugirieron que este efecto diferencial podría deberse a modificaciones específicas sobre los vasos (vasodilatación dependiente del endotelio) y ciertos mediadores plasmáticos (biomarcadores del estrés oxidativo o la inflamación). Sin embargo, no se observó un efecto significativo sobre la concentración sérica de malondialdehído o de PCRus.

Debido a que normalmente existe una relación inversamente proporcional entre la función endotelial y la resistencia a la insulina, los autores consideraron que las mejoras en la función endotelial debían acompañarse de una mejoría en los parámetros metabólicos. Los resultados mostraron que el atenolol y la hidroclorotiazida aumentaron de forma significativa la concentración de triglicéridos, mientras que la amlodipina aumentó la concentración de HDLc.

La adiponectina es una citoquina secretada por los adipocitos que ejerce funciones similares a la insulina. En este ensayo se vio que el ramipril y el candesartán aumentaron de forma significativa la concentración de adiponectina sin modificar el peso ni el índice de masa corporal. Se cree que una mayor concentración de esta citoquina podría mejorar la sensibilidad a la insulina y la función endotelial por múltiples mecanismos. Los resultados de este ensayo demostraron que existe una correlación entre la modificación en la concentración de adiponectina y la sensibilidad a la insulina estimada por el QUICKI luego del tratamiento con candesartán o enalapril. A su vez, se vio que la administración de amlodipina también aumenta la concentración de adiponectina y mejora el QUICKI. La angiotensina II aumenta la secreción de leptina por los adipocitos y esta citoquina provoca un aumento de la presión arterial de forma sinérgica con la hiperinsulinemia, lo que incrementa el riesgo cardiovascular. Además, la leptina promueve la inflamación, el estrés oxidativo y la hipertrofia de las células de músculo liso vascular. Todos estos efectos parecen contribuir a la patogénesis de la hipertensión, la aterosclerosis y la hipertrofia del ventrículo izquierdo. Los hallazgos de este estudio demostraron que el ramipril, el candesartán y la amlodipina disminuyeron los niveles de leptina significativamente más que el atenolol.

La resistina sérica se encuentra aumentada en la DBT2 o en la obesidad y disminuye la captación de glucosa por los preadipocitos, promueve la activación endotelial y aumenta la expresión de moléculas de adhesión celular. Por este motivo, esta citoquina está asociada con un aumento del riesgo cardiovascular. En este ensayo se verificó que el candesartán y el ramipril aumentaron de forma significativa la concentración de resistina, mientras que la amlodipina la disminuyó. Sin embargo, no se observó una correlación entre los niveles de resistina y la sensibilidad a la insulina.

Conclusión

En este ensayo se observaron efectos específicos de distintas drogas antihipertensivas sobre la disfunción endotelial y la concentración de citoquinas derivadas de los adipocitos en pacientes hipertensos. En consecuencia, este estudio sugiere que la elección de una estrategia terapéutica específica para tratar la hipertensión es un factor adicional a considerar además del control de los valores de presión arterial. Los autores consideran que en el futuro los ensayos clínicos deberían considerar la estrategia de tratamiento utilizada además de simplemente comparar los valores de marcadores biológicos como la presión arterial.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica