Describen los Beneficios del Agregado de Vildagliptina a la Monoterapia con Metformina en los Pacientes Diabéticos con Control Metabólico Inadecuado

• AUTOR : Ferrannini E, Fonseca V, Dejager S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Fifty-Two-Week Efficacy and Safety of Vildagliptin vs. Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled on Metformin Monotherapy
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 11(2):157-166, Feb 2009

Introducción

La vildagliptina es un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidil peptidasa tipo 4, que evita la degradación rápida del péptido tipo 1 similar al glucagón (GLP-1) y del péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa. Así, la vildagliptina mejora el control de la glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2, como monoterapia o como parte de esquemas terapéuticos combinados con metformina, tiazolidinedionas, sulfonilureas o insulina. Este efecto parece consecuencia del incremento de la función de los islotes pancreáticos, con aumento de la sensibilidad a la glucosa de las células alfa y beta. Por otra parte, la vildagliptina no se asocia con cambios en el peso corporal y no incrementa el riesgo de hipoglucemia, aun en sujetos que reciben insulina, dado que tanto la inhibición de la secreción de glucagón como el incremento de la liberación de insulina, mediados por el GLP-1, dependen de los niveles de glucemia.

Los autores se propusieron presentar un análisis transitorio de la comparación de la eficacia y la seguridad del agregado de vildagliptina o glimepirida en el tratamiento de los pacientes diabéticos que reciben monoterapia con metformina, pero no alcanzan un control apropiado de los niveles plasmáticos de glucosa.

Pacientes y métodos

Participaron sujetos de ambos sexos con diabetes tipo 2 con valores de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) comprendidos entre 6.5% y 8.5%, en tratamiento con no menos de 1 500 mg de metformina durante un lapso no inferior a los 3 meses. Asimismo, se consideraron criterios de inclusión la edad entre 18 y 73 años y un índice de masa corporal (IMC) de 22 a 45 kg/m².

Se excluyeron los pacientes con diabetes tipo 1 o con formas secundarias de la enfermedad, así como los que habían presentado complicaciones metabólicas en los 6 meses previos, o afecciones cardíacas, renales o hepáticas de relevancia clínica. Del mismo modo, no se incluyeron los individuos con valores alterados de la hormona estimulante de la glándula tiroides (TSH) o hipertrigliceridemia > 7.9 mmol/l.

Se diseñó un estudio a doble ciego, multicéntrico y controlado, en el que los participantes fueron divididos de manera aleatoria para recibir 50 mg de vildagliptina dos veces al día o una dosis inicial de 2 mg/día de glimepirida, sin modificar la administración previa de metformina. Se planearon consultas de control en las semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24, 32, 40, 46 y 52. En estos controles, se admitió el aumento de la dosificación de glimepirida cuando la glucemia en ayunas superó los 6.2 mmol/l; también se permitió el descenso de la dosis en los sujetos con hipoglucemia recurrente. Del mismo modo, se empleó pioglitazona como fármaco de rescate en los pacientes cuyos niveles de HbA_1c superaban el 8% pese al uso de dosis máximas de glimepirida hacia la semana 24.

Se definió como variable principal de eficacia a los cambios en la HbA_1c en relación con el valor inicial. Entre los parámetros secundarios se incluyeron la tasa de respuesta de descenso de la HbA_1c y la reducción de esta molécula en los subgrupos definidos por edad, glucemia y peso corporal. Asimismo, se registraron todos los efectos adversos y su nivel de gravedad, así como los casos de hipoglucemia.

El objetivo principal del estudio fue demostrar la no inferioridad de la administración de 50 mg de vildagliptina dos veces al día en comparación con la glimepirida para disminuir la concentración de HbA_1c después de 52 semanas de tratamiento.

Resultados

De los 2 789 pacientes distribuidos en forma aleatoria al comienzo del estudio, el 84.1% de los tratados con vildagliptina (1 174 de 1 396) y el 80.3% de los que recibieron glimepirida (1 118 de 1393) completaron las 52 semanas del esquema terapéutico. Entre las causas relacionadas con la interrupción del tratamiento se destacaron el retiro del consentimiento (sin diferencias significativas entre ambos grupos) y los efectos adversos (p < 0.01 para el grupo que recibió glimepirida, en especial como consecuencia de la aparición de hipoglucemia). En cambio, la interrupción por falta de eficacia en el tratamiento fue similar en ambos grupos.

Por otra parte, no se observaron diferencias significativas en las características demográficas iniciales de las dos cohortes, relacionadas con la raza, la distribución por sexos, la concentración inicial de HbA_1c, la glucemia en ayunas, el tiempo de evolución de la diabetes y el período de uso y la dosis de metformina. La media de edad de los participantes fue de 57.5 años, con un promedio de IMC de 31.8 kg/m².

De la misma manera, la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular resultó semejante en ambos grupos de tratamiento, con la inclusión de la hipertensión arterial, las dislipidemias y el deterioro leve a moderado de la función renal. Más de la mitad de los participantes eran obesos, con una cuarta parte de obesos mórbidos (IMC > 35 kg/m²). Asimismo, no se describieron diferencias en la incidencia de alteraciones cardíacas preexistentes ni en el uso de otros tratamientos concomitantes (antihipertensivos, estatinas y antiagregantes plaquetarios).

En otro orden, los expertos señalan que el promedio ajustado del descenso de la HbA_1c alcanzó 0.44% para la vildagliptina y 0.53% para la glimepirida, por lo cual la primera no fue inferior en el límite superior del intervalo de confianza del 97.5% al comparar ambos grupos. Los resultados obtenidos fueron similares tanto en el análisis por protocolo como en el modelo por intención de tratar. Así, la vildagliptina se asoció con un promedio de descenso de la HbA_1c a niveles de 6.81% hacia las semanas 12 y 16 y con el mantenimiento de concentraciones estables, con una media de 6.75% en la semana 52. En cambio, la disminución máxima de la HbA_1c en los pacientes que recibieron glimepirida se observó en la semana 16, cuando alcanzó un promedio de concentración de 6.60%.

Asimismo, los investigadores comentan que las mayores variaciones entre los niveles iniciales y finales de la HbA_1c se verificaron en el subgrupo con índices mayores de 8% al comienzo del estudio. Este efecto fue similar en ambos grupos de tratamiento, al igual que el descenso de la glucemia en ayunas.

No obstante, la proporción de sujetos que logró el objetivo de HbA_1c sin episodios de hipoglucemia resultó superior entre los que recibieron vildagliptina (p = 0.006). Así, señalan que la incidencia global de hipoglucemia fue 10 veces inferior en este grupo de tratamiento. Del mismo modo, no se comprobaron casos de hipoglucemia grave entre los individuos tratados con vildagliptina, mientras que se confirmaron 10 episodios entre los sujetos que recibieron glimepirida (p < 0.01). Por otra parte, en el subgrupo con un objetivo de HbA_1c < 7%, la proporción de casos de hipoglucemia también fue 10 veces menor entre los sujetos que recibieron vildagliptina. En un análisis post hoc efectuado sobre los pacientes mayores de 65 años (n = 712, promedio de edad de 68.4 años), la incidencia de hipoglucemia alcanzó el 1.7% en los participantes tratados con vildagliptina, en comparación con el 16.4% entre los miembros del grupo que recibió glimepirida.

En otro orden, los autores destacan que la vildagliptina no se asoció con cambios en el peso corporal, mientras que los sujetos tratados con glimepirida presentaron una media de incremento de 1.56 kg (p < 0.001). En relación con los parámetros de laboratorio, se destaca que los triglicéridos, el colesterol total, el colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad y el colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad disminuyeron de manera significativa con el uso de vildagliptina en comparación con el empleo de glimepirida (p < 0.01).

En el análisis de la seguridad y la tolerabilidad, los investigadores manifiestan que los efectos adversos de mayor prevalencia fueron la rinofaringitis, las cefaleas, los mareos, la diarrea, la lumbalgia y la astenia, entre otros. Si bien el perfil de seguridad resultó similar para ambos fármacos, se destaca que todos los síntomas relacionados con hipoglucemia tuvieron mayor incidencia entre los pacientes que recibieron glimepirida, con la inclusión de temblor, hiperhidrosis, mareos, astenia y hambre. Estos efectos adversos influyeron en el mayor índice de abandono del tratamiento que se observó en este grupo de participantes.

En cuanto a los eventos cardiovasculares, se confirmó una incidencia de 0.9% para el grupo tratado con vildagliptina y de 1.6% en la cohorte que recibió glimepirida. Sin embargo, ninguno de los 5 fallecimientos producidos durante el estudio fue atribuido al tratamiento (2 casos en el grupo que recibió vildagliptina y 3 pacientes entre los tratados con glimepirida).

Discusión y conclusiones

Los expertos afirman que el agregado de 50 mg de vildagliptina, dos veces al día, a la monoterapia con metformina no es inferior a la administración de un promedio de 4.5 mg diarios de glimepirida después de 52 semanas de tratamiento. Además, esta asociación no se relaciona con un incremento del peso corporal y reduce el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, consideran que la vildagliptina constituye una opción terapéutica para los pacientes con diabetes tipo 2 que no alcanzan el objetivo de HbA_1c pese a la monoterapia con metformina, en especial para aquellos más débiles y susceptibles a la hipoglucemia. Asimismo, destacan que la prevalencia de eventos cardiovasculares fue menor en el grupo que recibió vildagliptina, en coincidencia con lo publicado en ensayos previos. En este sentido, los investigadores señalan que, de acuerdo con los resultados del estudio ACCORD, la prevalencia y la mortalidad cardiovascular parece superior en los pacientes que reciben tratamiento intensivo para alcanzar un control de la glucemia cercano al normal. En ese trabajo, la aparición de hipoglucemia grave representó un factor predictivo de eventos cardiovasculares primarios. De la misma manera, en los análisis recientes del seguimiento a 10 años del estudio UKPDS se demostraron los efectos cardiovasculares beneficiosos y sostenidos del control de la glucemia desde la fase inicial de la enfermedad, por lo que se fundamenta la necesidad de optimizar de manera precoz el control de este parámetro. A tal fin, en la práctica clínica puede utilizarse la incorporación de una sulfonilurea o una tiazolidinediona a la monoterapia con metformina para alcanzar o mantener el objetivo de HbA_1c en esta población.

Los autores concluyen que la vildagliptina representa una opción terapéutica de eficacia adecuada que incorpora las ventajas de no incrementar el peso corporal y de asociarse con mucho menor riesgo de hipoglucemia.

 

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología