Investigan el Efecto del Tratamiento de Reemplazo Hormonal respecto del Riesgo Cardiovascular

• AUTOR : Rossouw JE, Prentice RL, Stefanick ML y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause
• CITA : JAMA 297(13):1465-1477, Abr 2007
• MICRO : El efecto del tratamiento hormonal puede variar respecto del tiempo transcurrido desde el inicio de la menopausia. Las recomendaciones actuales señalan que debe utilizarse por poco tiempo para los síntomas vasomotores moderados a graves pero no en forma prolongada para la prevención de la enfermedad cardiovascular.

Introducción

En estudios observacionales de mujeres con cardiopatía isquémica (CI) y sin ella, el tratamiento hormonal posmenopáusico se asoció con reducción de eventos isquémicos. Por el contrario, los estudios clínicos sugirieron la falta de beneficio y, algunos de ellos, el incremento del riesgo de CI durante el primer año luego de la aleatorización. La Women’s Health Initiative (WHI) comunicó un hazard ratio (HR) para CI de 0.95 en el estudio de estrógenos equinos conjugados (EEC) y 1.24 en el ensayo de EEC más acetato de medroxiprogesterona (EEC + MPA). Si bien algunos ensayos observacionales evidentemente sobrestimaron el beneficio, la causa adicional de discrepancia puede ser el tiempo de iniciación del tratamiento hormonal en relación con el estado subyacente de la vasculatura.

En los estudios hormonales aleatorizados, la mayoría de las mujeres fue de mayor edad y comenzó la utilización más de una década luego del comienzo de la menopausia. Un análisis de subgrupos en el WHI 2 sugirió la reducción no significativa en el riesgo de CI en mujeres de entre 50 y 59 años en el estudio de EEC o en pacientes con menos de 10 años en el estudio EEC + MPA.

En este análisis secundario, se mejoró el poder estadístico mediante la utilización de técnicas que permiten la combinación de los datos para examinar tendencias en los efectos del tratamiento hormonal sobre la CI y el accidente cerebrovascular (ACV) en las diferentes categorías de edad y años desde la menopausia.

Material y métodos

Los estudios WHI incorporaron 27 347 mujeres posmenopáusicas, predominantemente sanas, de entre 50 y 79 años, basados en la condición de histerectomía. De ese grupo, 10 739 mujeres habían sido sometidas a histerectomía y fueron asignadas a 0.625 mg/día de EEC o placebo, en tanto que 16 608 pacientes, sin histerectomía, recibieron 0.625 mg/día de EEC + 2.5 mg/día de MPA o placebo.

El criterio principal de valoración fue la CI, incluido el infarto no fatal, muerte por CI o infarto silente y ACV. Otras variables analizadas abarcaron la mortalidad y el índice total (definido como la aparición del primer evento por CI, ACV, embolia de pulmón, cáncer de mama, colorrectal, endometrial [sólo en el estudio EEC + MPA], fractura de cadera o muerte por otras causas), utilizadas para la evaluación del estudio.

La edad de la menopausia no pudo definirse en el 8.5% de las mujeres no histerectomizadas y en el 15% de las pacientes sometidas a la intervención. Estas mujeres fueron excluidas de los años desde el análisis de la menopausia, que incluyó 24 317 participantes.

Los síntomas relacionados con la menopausia fueron clasificados en ausentes, leves (los síntomas no interferían con las actividades habituales), moderados (interferían de alguna manera con las actividades habituales) y graves (tan intensos que no podían realizarse las actividades habituales).

Se realizaron pruebas separadas de tendencias para examinar las diferencias en los efectos de la hormona en 3 categorías preseleccionadas de edad (50-59, 60-69 y 70-79 años) o años desde la menopausia (menos de 10, 10-19 y 20 o más).

Resultados

Las mujeres en el estudio de EEC tuvieron mayor riesgo cardiovascular que aquellas tratadas con EEC + MPA, con mayor prevalencia de obesidad, hipertrofia ventricular izquierda, hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia y antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV). La utilización de hormonas en la posmenopausia también fue mayor en el primer trabajo en comparación con el que evaluó EEC + MPA. Se comunicaron síntomas vasomotores en el 43% (17% moderados a graves) de las participante del estudio EEC y en el 38% (12% moderados a graves) de aquellas incluidas en el ensayo de EEC + MPA. Los factores de riesgo (excepto el tabaquismo) y la ECV previa aumentaron en forma marcada con el incremento de la edad y los años desde la menopausia.

El tratamiento hormonal no redujo el riesgo total de CI. El HR para CI fue más bajo en el grupo EEC que en el de EEC + MPA. El riesgo de ACV se mostró incrementado en los estudios combinados, sin diferencia entre los ensayos individuales. El exceso de riesgo absoluto por 10 000 personas/año fue, aproximadamente, de 3 para CI, 9 para ACV, 1 para mortalidad total y 14.5 para el índice total en los estudios combinados.

El número de eventos aumentó con el incremento de la edad pero no se observó un efecto adicional estadísticamente significativo del tratamiento hormonal y la edad para ningún criterio en los estudios combinados. La tendencia en el HR para CI pareció ser más pronunciada en mujeres sin ECV previa en comparación con aquellas con este trastorno. No hubo incremento del riesgo del tratamiento hormonal para ningún criterio en la edad de 50 a 59 años, pero se apreció un aumento del riesgo para CI, ACV e índice total en algunas categorías de edad más avanzada. Se verificó la reducción en la mortalidad total en el grupo de 50 a 59 años con tendencia no significativa al aumento a medida que avanzaba la edad.

El HR para CI aumentó a medida que se incrementó el tiempo desde la menopausia. El tratamiento hormonal aumentó el riesgo de CI en mujeres con 20 años o más desde la menopausia. No se observaron diferencias significativas respecto del HR en mujeres sin ECV previa. El efecto del tratamiento hormonal sobre el riesgo de ACV fue similar en todas las categorías de edad desde la menopausia.

La combinación de una baja incidencia de eventos y un HR modesto en los 50 a 59 años llevó a un reducido o ningún exceso absoluto de riesgo para CI, ACV, mortalidad total o índice total debido al tratamiento hormonal en ese grupo de edad. Con el incremento de la edad, la mayor incidencia y el mayor HR aumentó en forma progresiva el exceso absoluto de riesgo debido al tratamiento hormonal. A los 50 a 59 años se produjeron 10 muertes menos por 10 000 personas/año en comparación con 16 fallecimientos adicionales, a la edad de 70 a 79 años. Este aumento del riesgo absoluto a medida que se incrementó la edad se observó en ambos estudios.

En mujeres con menos de 10 años desde la menopausia, no se verificaron efectos aparentes del tratamiento hormonal sobre el exceso absoluto de riesgo de CI, mortalidad total o índice total en los estudios combinados. Sin embargo, se observó un exceso de riesgo de ACV en cada categoría por años desde la menopausia. El aumento del riesgo absoluto se verificó para CI, mortalidad total e índice total en mujeres con mayor tiempo desde el inicio de la menopausia, pero sólo alcanzaron significado estadístico los 17 eventos adicionales de CI en mujeres con 20 años o más desde la menopausia en comparación con la reducción de 6 eventos en mujeres de menos de 10 años desde la menopausia.

Se observó una correlación alta entre la edad y los años pasados desde el inicio de la menopausia. La modificación no significativa de la edad respecto del efecto del tratamiento hormonal sobre la CI en los estudios combinados se tornó aún más débil con el ajuste adicional de los años desde la menopausia. La relación de este período con el HR para CI también se atenuó con el ajuste adicional por la edad.

Discusión

Si bien no alcanzó significado estadístico, el análisis secundario sugirió que el efecto de las hormonas sobre la CI puede modificarse por los años transcurridos desde el inicio de la menopausia y por la presencia de síntomas vasomotores, con mayor riesgo en mujeres con 20 años o más desde la menopausia (o edad igual o mayor de 70 años). El tratamiento hormonal tendió a reducir (en forma no significativa) la incidencia de CI en mujeres más jóvenes o en aquellas con menos de 10 años desde la menopausia, y el riesgo de mortalidad total fue bajo en pacientes de entre 50 y 59 años. El tratamiento con EEC se asoció con menor riesgo de CI que el efectuado con EEC + MPA. Es importante mencionar que el riesgo de ACV no estuvo influenciado por los años desde la menopausia, la presencia de síntomas vasomotores o el régimen de tratamiento, si bien no se observó incremento del riesgo en mujeres de entre 50 a 59 años.

En este análisis, el tiempo transcurrido desde el inicio de la menopausia pareció influenciar el efecto hormonal sobre la CI más que la edad cronológica. Los estrógenos parecen tener acciones duales y opuestas, que retardan la aterosclerosis en etapas tempranas a través de efectos beneficiosos sobre la función endotelial y los lípidos circulatorios, pero disparan eventos agudos en presencia de lesiones avanzadas mediante mecanismos procoagulantes e inflamatorios. Estos hallazgos son compatibles con un efecto neutral del tratamiento hormonal en mujeres con poco tiempo desde el inicio de la menopausia y con efectos más desfavorables sobre el riesgo de CI en años posteriores. La tendencia en las distintas categorías de edad y años desde el inicio de la menopausia, de alguna manera, pareció ser más potente en mujeres sin antecedentes de ECV. No se conoce el mecanismo por el que los efectos del tratamiento hormonal sobre el ACV difieren de los del tratamiento sobre la CI. El riesgo de ACV con el tratamiento hormonal se elevó 77% en mujeres con 10 años o menos desde el inicio de la menopausia pero sólo 13%, no significativo, en pacientes de entre 50 a 59 años. El riesgo de ACV en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia se atenuó a un incremento no significativo del 23% cuando se excluyeron participantes con ECV previa y mayores de 60 años.

El riesgo absoluto puede ser de mayor utilidad que el HR para evaluar las ventajas y desventajas del tratamiento hormonal en determinadas pacientes. Debido a la baja incidencia de eventos en muchas mujeres con menopausia reciente, el exceso absoluto de riesgo será muy pequeño, aun en presencia de determinado incremento del riesgo relativo debido al tratamiento hormonal. Por otro lado, la mayor incidencia de eventos en mujeres con mayor distancia desde el inicio de la menopausia, junto con el incremento del HR, se trasladan a un gran exceso absoluto del riesgo. El exceso de riesgo bajo o ausente para CI en mujeres con menos de 10 años desde el inicio de la menopausia, de alguna manera, puede alentar la utilización de hormonas en los primeros años siguientes al inicio de la menopausia. Sin embargo, el incremento de riesgo absoluto para ACV en este subgrupo (aunque no aparente en mujeres de entre 50 a 59 años en el estudio EEC y atenuado luego de excluir mujeres mayores de 60 años en el análisis de años desde la menopausia) sugiere que sería aconsejable la pesquisa y el tratamiento de los factores de riesgo para ACV antes de considerar el tratamiento hormonal.

También se necesita tener presente el riesgo de cáncer de mama para el tratamiento con EEC + MPA. En las mujeres con menos de 10 años desde el inicio de la menopausia se presentaron 72 casos de cáncer de mama mientras recibían EEC + MPA en comparación con 57 casos respecto de placebo. Por el contrario, el incremento absoluto del riesgo de CI en mujeres mayores o aquellas con mayor distancia desde la menopausia, junto con el aumento del riesgo de ACV, cáncer de mama y tromboembolismo venoso, en general, contraindicaría la utilización de hormonas para la prevención de enfermedad en estos grupos.

Los hallazgos respecto de los síntomas vasomotores son interesantes y quizá tendrían importancia potencial, pero requieren confirmación. El mayor riesgo en las mujeres con mayor tiempo desde el comienzo de la menopausia pareció estar concentrado en el pequeño grupo con síntomas vasomotores de intensidad moderada a grave. Si esto se confirma tendría un correlato clínico, mientras el tratamiento de los síntomas con hormonas en mujeres más jóvenes sería una opción, en mujeres mayores constituiría una indicación. Además, la presencia de síntomas moderados a graves en mujeres ancianas señalaría la necesidad de identificar y tratar los factores de riesgo para CI. En la actualidad, el análisis se relaciona con los efectos de la iniciación exógena de hormonas pero tiene alguna limitación respecto de los efectos potenciales del uso prolongado. Las usuarias actuales o pasadas y las que nunca utilizaron hormonas parecen tener una tendencia similar al incremento del riesgo con los años desde el inicio de la menopausia, lo cual brinda información indirecta de que la mayor duración de la utilización confiere protección. A diferencia de las estatinas, el tratamiento hormonal tiene un efecto beneficioso no confirmado sobre la aterosclerosis temprana, no causa efecto sobre la enfermedad avanzada y el incremento inicial del riesgo de eventos por CI cuando se administra en mujeres con aterosclerosis avanzada. Las conclusiones relativas al peligro de la utilización en mujeres con mayor distancia desde el comienzo de la menopausia son más fuertes debido al mayor número de eventos clínicos.

Conclusiones

Este análisis, aunque no definitivo, sugiere que las consecuencias del tratamiento hormonal para la salud pueden variar respecto del tiempo transcurrido desde el inicio de la menopausia, sin un incremento aparente del riesgo de CI para mujeres cerca de este momento y riesgo particularmente elevado en mujeres con mayor distancia desde su inicio y aquellas que presentan síntomas vasomotores. Los autores no identificaron ningún subgrupo con riesgo reducido de CI, aunque la mortalidad total fue baja entre las mujeres de 50 a 59 años. Los hallazgos respecto de los efectos potenciales de modificar los síntomas vasomotores requieren de mayor investigación. La ausencia de exceso del riesgo absoluto de CI y de mortalidad total reducida en mujeres más jóvenes ofrece algún apoyo referido a que las hormonas son una opción razonable para el tratamiento a corto plazo de los síntomas menopáusicos, pero no necesariamente conllevan la ausencia de peligro con la utilización prolongada. Por el contrario, el riesgo de ACV no dependió de los años desde la menopausia o la presencia de síntomas vasomotores. Estos hallazgos concuerdan con las recomendaciones actuales acerca de que el tratamiento hormonal se debe utilizar por tiempo breve para mejorar los síntomas vasomotores moderados a graves, pero no por tiempo prolongado para la prevención de la ECV.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Endocrinología