Investigan el Papel de las Hormonas Gastrointestinales en el Tratamiento de la Obesidad

• AUTOR : Field B, Wren A, Cooke D, Bloom S
• TITULO ORIGINAL : Gut Hormones as Potential New Targets for Appetite Regulation and the Treatment of Obesity
• CITA :  Drugs 68(2):147-163, 2008
• MICRO : Se describe la influencia de las hormonas gastrointestinales en el apetito, la ingesta de alimentos y el peso corporal y se analiza el estado actual de la investigación de los potenciales tratamientos de la obesidad basados en estas hormonas. 

Introducción

La obesidad puede tratarse con actividad física y modificaciones en los hábitos alimentarios, pero es difícil lograr que los pacientes modifiquen sus estilos de vida de forma permanente. En algunos casos, es necesario recurrir a un procedimiento quirúrgico para tratar esta entidad y las cirugías bariátricas más usadas son la colocación de una banda gástrica ajustable y la realización de un puente gástrico en Y de Roux. Si bien ambos procedimientos reducen el volumen gástrico, el segundo de ellos tiene la ventaja de estimular la liberación de hormonas anorexígenas sintetizadas en el intestino distal (tales como el péptido YY, el péptido 1 similar al glucagón y la oxintomodulina) y de mantener bajos los niveles plasmáticos de grelina, la cual es la única hormona gastrointestinal estimulante del apetito.

Estas observaciones propiciaron el estudio de este tipo de hormonas como posibles tratamientos de la obesidad sin los riesgos de los procedimientos quirúrgicos y anestésicos.

El objetivo de la presente revisión fue describir la influencia de las hormonas gastrointestinales en el apetito, la ingesta de alimentos y el peso corporal y analizar el estado actual de la investigación de los potenciales tratamientos de la obesidad basados en estas hormonas.

Hormonas intestinales

El polipéptido pancreático (PP) es un péptido de 36 aminoácidos secretado por las células de los islotes pancreáticos y, en pequeñas cantidades, por el intestino distal. El principal estímulo para su secreción es la ingesta y la cantidad liberada es proporcional a las calorías ingeridas; otros estímulos son la distensión del estómago y el aumento de la gastrina, la secretina y la motilina. Algunos autores sostienen que los niveles de PP están aumentados en la anorexia y disminuidos en la obesidad, pero otros investigadores no encontraron una relación clara entre esta hormona y el índice de masa corporal.

El PP es un ligando de alta afinidad del receptor Y4, pero también se une a los receptores Y1 e Y5, los cuales se expresan en el sistema nervioso central. La administración intraperitoneal de PP en modelos con animales reduce la ingesta alimentaria, el vaciamiento gástrico, la expresión de grelina gástrica, el aumento del peso corporal, la resistencia a la insulina y las concentraciones séricas de lípidos. En cambio, su administración intracerebroventricular causa incremento de la ingesta y del vaciamiento gástrico. La infusión intravenosa de PP provoca una disminución del apetito que dura 24 horas después de su suspensión, en seres humanos con síndrome de Prader-Willi y en individuos de peso normal.

Actualmente, se están elaborando dos análogos sintéticos del PP: el TM30339 (un agonista del receptor Y4) y el TM30338 (un agonista de los receptores Y2 e Y4).

El péptido YY (PYY) es una hormona peptídica liberada por las células L ubicadas principalmente en el intestino distal. Esto ocurre después de la ingesta de alimentos y su cantidad es proporcional a las calorías incorporadas. Además, las proteínas son estimulantes más potentes que las grasas o los hidratos de carbono.

La forma que predomina en la circulación es el PYY3-36, formada a partir del clivaje del PYY1-36 por la enzima dipeptidil peptidasa IV.

Mientras que el PYY1-36 se une a cada uno de los receptores Y, el PYY3-36 es un agonista selectivo de los receptores Y2 e Y5. No obstante, se piensa que la acción anorexígena del PYY3-36 está mediada sólo por el receptor Y2 ya que sus efectos se anulan en ratones privados de este receptor o por la administración de un antagonista de éste.

Los autores piensan que es improbable que la obesidad sea un estado de resistencia al PYY 3-36 dado que los niveles de esta hormona no están elevados en los individuos obesos y, además, existe una respuesta similar a este péptido tanto en los individuos delgados como en los obesos.

Varios laboratorios elaboraron el PYY3-36 para ser aplicado por vía intranasal y lo utilizaron en estudios hasta de fase II; se comunicaron casos de náuseas y vómitos, particularmente con las dosis más altas empleadas.

La amilina es un péptido de 37 aminoácidos sintetizado en las células beta del páncreas y es secretada junto con la insulina en una proporción molar que se mantiene constante, excepto cuando el paciente es obeso o diabético.

Esta hormona se une a los receptores de la calcitonina y produce una disminución de la ingesta alimentaria luego de su administración central o periférica. Además, la amilina es un potente inhibidor de la secreción de glucagón y del vaciamiento gástrico.

Dado que el péptido endógeno tiene tendencia a formar fibrillas amiloides potencialmente tóxicas, un laboratorio creó un análogo estable llamado pramlintida, cuyo uso por vía subcutánea fue permitido en Estados Unidos para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y 2 junto con la insulina. En varios ensayos se demostró que este análogo disminuye los requerimientos de insulina, mejora el control de la glucemia y produce una reducción leve del peso corporal. Actualmente, se encuentra en estudio su efecto sobre el peso corporal de individuos no diabéticos.

El péptido 1 similar al glucagón (PSG I) es uno de los productos de la molécula de preproglucagón, el cual se expresa en el páncreas, el tronco encefálico y las células L del intestino.

La forma que predomina en la circulación es el PSG I7-36 y su secreción está regulada por el nervio vago, el sistema nervioso entérico, otras hormonas intestinales y el contacto directo de los nutrientes con las células L. La composición de los alimentos modifica la magnitud de la liberación y las grasas monoinsaturadas son estímulos más potentes que las saturadas para su elaboración.

El PSG I potencia la liberación de insulina posprandial además de inhibir la de glucagón, retardar el vaciamiento gástrico e inhibir la ingesta de alimentos.

La enzima dipeptidil peptidasa IV inactiva al PSG I, por lo cual la molécula nativa no puede comercializarse como un tratamiento.

Para resolver este inconveniente, se están elaborando dos tipos de drogas: los agonistas del PSG I y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV.

La exendina-4 por ejemplo, es un potente agonista de los receptores del PSG I y es resistente a la acción de la enzima; su uso por vía subcutánea fue permitido para el tratamiento de la diabetes tipo 2 junto a la metformina o a las sulfonilureas. Aún no se sabe si la exendina-4 es útil para tratar la obesidad en pacientes no diabéticos.

El liraglutide es un análogo del PSG I7-37 cuya vida media está prolongada por su unión a la albúmina plasmática. En estudios realizados en seres humanos, esta droga demostró mejorar el control de la glucemia y reducir el peso corporal. El laboratorio que elaboró esta hormona continúa investigando su utilidad en pacientes diabéticos y en sujetos obesos en forma independiente.

Otros análogos del PSG I que están en estudio son el CJC-1134, el albiglutide y el R-51077.

La sitagliptina es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV permitido en Estados Unidos en 2006 para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Esta droga y otras de la misma clase que aún no están en el mercado, tienen la ventaja de ser administradas por vía oral, aunque ninguna de ellas demostró causar pérdida de peso y, todas, tienen considerables efectos adversos.

La oxintomodulina es otro producto del preproglucagón y se libera rápidamente de las células L intestinales después de las comidas, en forma proporcional a la ingesta calórica. Entre sus efectos se encuentran la inhibición de la secreción y el vaciamiento gástricos y de la secreción exócrina del páncreas. Estos efectos están mediados probablemente por su unión a los receptores del PSG I. La oxintomodulina demostró tener efectos anorexígenos en roedores y en seres humanos delgados que recibieron infusiones intravenosas. Un estudio con pacientes con sobrepeso u obesos mostró que esta hormona produce disminución significativa del peso corporal después de su administración reiterada por vía subcutánea. Dado que la oxintomodulina es degradada por la enzima dipeptidil peptidasa IV, no se puede comercializar. Se está elaborando un péptido análogo, el cual probablemente será evaluado en un estudio de fase I.

La colecistoquinina es liberada luego de la ingesta por las células I del intestino delgado. Su unión a los receptores CCK1 causa contracción de la vesícula biliar, relajación del esfínter de Oddi, liberación de enzimas pancreáticas y de somatostatina y saciedad. Algunas observaciones llevaron a la conclusión de que existen algunas dificultades para la elaboración de un análogo. En primer lugar, esta hormona produce saciedad inmediata y disminuye la cantidad de alimento de una ingesta aislada, pero su administración repetida en ratas demostró que esto se compensa con el aumento de la frecuencia de las ingestas. Además, se produce tolerancia a sus efectos anorexígenos dentro de las 24 horas de su infusión intraperitoneal continua.

La grelina es un péptido de 28 aminoácidos derivado de la preprogrelina que se une y activa al receptor secretagogo de la hormona de crecimiento (GHS-R1a). La mayor parte de la grelina plasmática es secretada por células endócrinas especializadas del techo gástrico. Esta es la única hormona gastrointestinal que estimula el apetito. Sin embargo, se observó que sus niveles están elevados en los sujetos con anorexia nerviosa o con caquexia y son bajos en los individuos obesos, excepto en pacientes con síndrome de Prader-Willi en los cuales la hiperfagia coexiste con hipergrelinemia. Con respecto a estas observaciones, se sugirió que las personas obesas son más sensibles a los efectos estimulantes del apetito de la grelina y que la obesidad se asocia con una atenuación de la disminución posprandial de sus niveles.

Cuatro grupos de drogas fueron propuestos con el objetivo de bloquear el efecto estimulante del apetito de la grelina: los antagonistas de los receptores GHS-R1a, las drogas que se unen a la grelina, los inmunoconjugados de ésta y los inhibidores de su liberación.

Los antagonistas de los receptores GHS-R1a reducen la ingesta en forma aguda en ratones delgados, en aquellos con obesidad inducida por la dieta y en los transgénicos; en estos últimos, la administración repetida de la hormona causa disminución del aumento del peso. Un grupo de laboratorios inició la elaboración de estos antagonistas, pero se observó que no todos tienen efectos similares sobre el apetito. Por ejemplo, el BIM-28163 es un antagonista de los receptores GHS-R1a que inhibe la liberación de la hormona de crecimiento estimulada por la grelina en ratas, pero estimula la ingesta y el aumento de peso; una de las posibles explicaciones para estas observaciones es que la grelina puede actuar sobre más de un tipo de receptor.

Con respecto a las drogas que se unen a la grelina, el NOX-B11 se une específicamente y con alta afinidad a ella y así inhibe la activación del receptor GHS-R1a. El NOX-B11 reduce la ingesta inducida por la grelina, mientras que la administración reiterada de NOX-B11-2 causa disminución de peso en ratones con obesidad inducida por la dieta.

Los inmunoconjugados de la grelina parecen causar una respuesta inmune contra la grelina endógena; sin embargo, un estudio reciente de fase I/II mostró que no tienen ningún efecto sobre el peso de los pacientes obesos, aun cuando producen una importante respuesta de anticuerpos.

En cuanto a los inhibidores de la liberación de grelina, se propuso el uso de análogos de la somatostatina y está en estudio su utilización en el tratamiento de niños con síndrome de Prader-Willi.

Conclusiones

La investigación del papel que cumplen las hormonas gastrointestinales en el tratamiento de la obesidad presenta varios inconvenientes.

En primer lugar, estas hormonas son péptidos y no pueden ser administradas por vía oral. Dado que los pacientes con frecuencia no aceptan la vía parenteral, se espera que los preparados por vía inhalatoria, los aerosoles intranasales y las tabletas orales mucoadhesivas resuelvan este problema.

En segundo lugar, las hormonas endógenas son removidas rápidamente de la circulación por lo que su administración debe ser muy frecuente o continua; este es uno de los motivos por el cual los voluntarios no participan en los estudios a largo plazo y resulta demasiado costoso para algunos grupos de investigación. Una solución para este problema podría ser la creación de análogos de los péptidos endógenos que sean resistentes a la degradación enzimática y al clearance.

El tercer problema está relacionado con los efectos adversos de estas drogas, principalmente las náuseas, que también son motivo de suspensión del tratamiento.

Los autores concluyen que, a pesar de los inconvenientes, es importante investigar y crear terapéuticas efectivas y seguras para los pacientes con obesidad, lo cual podría conducir a disminuir la incidencia de las complicaciones devastadoras de esta enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica