Investigan la Eficacia del Aliskiren en la Hipertensión Arterial

• AUTOR: Nussberger J, Gradman AH, Prescott MF y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Plasma Renin and the Antihypertensive Effect of the Orally Active Renin Inhibitor Aliskiren in Clinical Hypertension
• CITA: International Journal of Clinical Practice 61(9):1461-1468, Sep 2007
• MICRO: El aliskiren es un inhibidor eficaz de la renina humana in vivo y un agente antihipertensivo potente que, en dosis de 150 mg, produjo inhibición suficiente del sistema renina-angiotensina-aldosterona para descender la presión arterial en un efecto similar a 150 mg de irbesartán; este efecto se incrementó con el aumento de la dosis.

Introducción

La inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina o un bloqueante de los receptores de la angiotensina es una estrategia útil para el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) y de las enfermedades cardiovasculares relacionadas. Sin embargo, estos fármacos incrementan la secreción de renina mediante la atenuación de la retroalimentación negativa, que puede limitar la respuesta terapéutica debido a este aumento reactivo en la actividad de la renina plasmática (ARP) y la neutralización subóptima de los efectos de la angiotensina II. Por el contrario, los inhibidores de la renina bloquean la cascada del SRAA al comienzo de ésta e inducen una reducción neta tanto en la ARP como en el nivel de angiotensina II. Por lo tanto, es posible que estos agentes puedan optimizar la inhibición del SRAA solos o en combinación con otros fármacos.

El aliskiren es el primero de una clase de drogas eficaces por vía oral, con efecto inhibidor directo de la renina y propiedades antihipertensivas y potencia similares a la de los bloqueantes de los receptores de la angiotensina losartán o irbesartán. El presente estudio comparó los efectos de varias dosis de aliskiren, 150 mg de irbesartán y placebo sobre la presión arterial sistólica (PAS), la ARP y la concentración de renina plasmática (CRP) en pacientes con HTA leve a moderada. La hipótesis señaló que los efectos del aliskiren dependerían de la dosis y podrían estar relacionados con los valores iniciales de renina.

Material y métodos

Se eligieron pacientes de ambos sexos de 18 años o más con HTA leve a moderada (presión arterial diastólica [PAD] entre 95 y 110 mm Hg). Los criterios de exclusión abarcaron HTA grave (PAD ≥ 110 mm Hg o PAS ≥ 180 mm Hg), HTA secundaria, diabetes con control inadecuado de la glucemia (hemoglobina glicosilada mayor del 8% al ingreso), antecedentes de enfermedad cardiovascular o cualquier afección médica o quirúrgica que pudiera alterar en forma significativa la absorción, distribución, el metabolismo o la excreción de los fármacos en estudio.

En la presente investigación fueron aleatorizados 652 pacientes y 569 tuvieron PA y biomarcadores evaluables al ingreso y al final del estudio. La PAS/PAD al ingreso fue de 152 ± 11/99 ± 4 mm Hg. Se trató de un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos. Luego de la suspensión del tratamiento antihipertensivo de base durante 2 semanas, los pacientes ingresaron a un período de 2 a 4 semanas a simple ciego. Todos los participantes que reunieran los criterios de inclusión al final de ese período eran aleatorizados para recibir tratamiento a doble ciego con placebo, aliskiren en dosis de 150 mg, 300 mg o 600 mg o irbesartán en dosis de 150 mg, 1 vez al día, durante 8 semanas. Al ingreso y a las 8 semanas se valoró la ARP, la CRP y la PA.

Resultados

El aliskiren en dosis de 150 mg y el irbesartán produjeron reducciones similares en el promedio de la PAS. La mayoría de los efectos antihipertensivos del aliskiren se obtuvieron con esta dosis, si bien al aumentarla se produjo un descenso adicional. Se obtuvieron resultados similares respecto de la PAD.

Se observó que 150 mg, 300 mg y 600 mg de aliskiren redujeron la ARP en 69%, 71% y 75%, respectivamente, mientras que el irbesartán la incrementó en 109%. A diferencia del efecto adicional leve de las dosis mayores de aliskiren sobre la ARP, la PAS y la PAD, se observó un incremento continuo, dependiente de la dosis, en la CRP de 157%, 246% y 497% con 150 mg, 300 mg y 600 mg de aliskiren, respectivamente, en comparación con un 9% de disminución del placebo. El incremento en la CRP luego del tratamiento con irbesartán (105%) fue leve, pero no significativo, menor que el incremento observado con 150 mg de aliskiren. Debe destacarse que 300 mg y 600 mg de aliskiren incrementaron la CRP significativamente más que 150 mg de irbesartán.

Durante el tratamiento, la ARP estuvo relacionada en forma lineal con el valor de base. La pendiente de regresión lineal fue 0.61 para el grupo placebo; respecto de este grupo, la pendiente disminuyó claramente a 0.37 para 150 mg de aliskiren y se hizo más vertical, a 0.89, con 150 mg de irbesartán.

El análisis de regresión de la relación entre la ARP basal y los cambios en la PAS no mostraron correlaciones significativas para el placebo, para ninguna de las dosis de aliskiren o para el irbesartán. Las líneas de regresión para la relación entre los cambios en la PAS y la ARP inicial demostraron pendientes positivas para el placebo y negativas para el aliskiren y el irbesartán. En forma similar, al relacionar los cambios en la PAS y la PAD con el valor basal de CRP también se produjeron pendientes positivas para el placebo y negativas (si bien no significativas) tanto para aliskiren como para irbesartán.

Discusión

En este estudio se demostró que el aliskiren, administrado por vía oral, es un inhibidor eficaz in vivo de la renina humana. La dosis 1 vez al día, durante 8 semanas, demostró una inhibición de la ARP de más de dos tercios luego de 24 horas de la última dosis, mientras que aumentó en forma significativa con irbesartán. Las dosis de 150 mg generaron efectos antihipertensivos similares para ambas drogas. No obstante, la potencia del inhibidor de la renina parece superior al considerar su mayor peso molecular y su menor absorción. El aliskiren, en dosis de 300 mg, produjo mayor reducción de la PAS/PAD de -4.4/-2.2 mm Hg respecto de la dosis de 150 mg, mientras que la ARP a la semana 8 disminuyó otro 15% en comparación con el nivel alcanzado con la dosis más baja. Sin embargo, el efecto del aliskiren sobre la ARP y la PAS pareció alcanzar una meseta más allá de la dosis de 300 mg, mientras que la CRP aumentó en forma dependiente de la dosis, incluso con 600 mg. En general, la CRP se utiliza como indicador del grado de bloqueo del SRAA, y el incremento en respuesta a los 600 mg podría indicar mayor inhibición del sistema en comparación con las dosis menores, lo que representaría un beneficio protector adicional aunque no se produjeran reducciones adicionales de la PA. En opinión de los autores, es interesante el hecho de que el aliskiren produzca un incremento dependiente de la dosis de la CRP pero el descenso de la ARP no se genere de esta forma. No se observaron discrepancias entre estos 2 valores en estudios previos con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o con bloqueantes de los receptores de la angiotensina, pero los inhibidores de la renina pueden ser diferentes debido a que la CRP sólo representa la secreción renal de renina, hasta que el metabolismo y la excreción de renina y prorrenina permanezcan sin cambios y hasta que esas proteínas no cambien su estructura, lo que determina su inmunorreactividad. Las explicaciones potenciales de este comportamiento diferente de los inhibidores de la renina incluyen los complejos de renina más un inhibidor, que pueden tener una vida media biológica mayor que la renina sola y que la mayoría de esas moléculas farmacológicamente inactivas se miden como CRP y no contribuyen al valor de ARP y, por otro lado, la prorrenina, que normalmente es responsable del 90% de la renina plasmática total. Esta molécula pudo haber sido interpretada erróneamente como molécula activa e incrementar en forma aparente los niveles de CRP. También se postula que algunos inhibidores de la renina pueden producir cambios conformacionales en la prorrenina tanto in vitro como in vivo. En conjunto, esos mecanismos pueden producir una sobreestimación variable de la CRP, si ésta es definida como la concentración plasmática de las moléculas activas de renina. Por lo tanto, se prefieren los ensayos que miden la ARP respecto de los que consideran la CRP; sin embargo, los estudios previos a la aparición de los inhibidores de la renina mostraron que las técnicas de medición de la ARP necesitan adaptarse cuando se evalúan los efectos inhibidores de la renina, debido a que los inhibidores de la angiotensinasa que se agregan pueden desplazar al inhibidor de la renina de las proteínas de los inactivadores y, de este modo, aumenta en forma falsa el grado de inhibición in vitro. Esto puede superarse mediante la incubación con antisuero a la angiotensina I -utilizado en este estudio-, que permitió confirmar que el aliskiren redujo en forma potente la ARP aun en su ausencia.

La correlación entre los niveles de ARP antes y después del tratamiento confirmó la hipótesis acerca del mecanismo de acción de los inhibidores de la renina y de los bloqueantes de los receptores de la angiotensina, si bien también señaló un sesgo inevitable de los estudios amplios. Se espera que la pendiente del placebo sea de 1; sin embargo, en esta investigación, se observó una pendiente de 0.61. Si bien no se comparó la pendiente de los diferentes grupos de tratamientos mediante análisis estadísticos formales, la menor dosis de aliskiren redujo aun más la pendiente a 0.37; por el contrario, el irbesartán la «verticalizó» a 0.89. Cuando los cambios en la PAS se relacionaron con la ARP basal, el análisis de regresión no reveló correlación significativa en ninguno de los grupos de tratamiento. Es importante destacar que las pendientes fueron negativas para todos los grupos de tratamiento activo, lo que sugiere que a mayor valor basal de ARP, mayor probabilidad de descenso de la PAS durante el tratamiento activo. Por el contrario, la pendiente fue positiva en el grupo placebo, lo que sugiere que a mayor nivel de ARP (quizá debido a un período de lavado incompleto de los diuréticos), mayor probabilidad de que la PAS aumente durante el tratamiento con placebo.

Conclusiones

Este estudio demostró que el aliskiren es un inhibidor eficaz de la renina humana in vivo. El fármaco redujo de manera considerable la ARP, y los pacientes con niveles basales bajos o altos alcanzaron reducciones importantes en la PA. Aunque el aliskiren aumentó en forma significativa la CRP en forma dependiente de la dosis, ésta es una medición indirecta del bloque del SRAA y más problemática que la ARP cuando se trabaja con inhibidores de la renina. El aumento de la CRP observado con aliskiren e irbesartán indica que más renina y prorrenina están disponibles para la unión a los receptores de la renina. Esta unión quizá no se vea alterada en forma importante por el aliskiren. Sin embargo, existe información que señala que la elevación de la renina, por un mecanismo de retroalimentación, podría suprimir la expresión del gen del receptor de la (pro) renina. De este modo, el nivel elevado de CRP no llevaría a los efectos mediados por este receptor.

Este trabajo también confirmó que el aliskiren es una droga antihipertensiva potente. En dosis de 150 mg produjo inhibición suficiente del SRAA para descender la PA en un efecto similar a 150 mg de irbesartán, y mayores dosis de aliskiren brindaron mayor inhibición del SRAA y mayor descenso en la PA.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología