Investigan la Eficacia y la Tolerabilidad de la Presentación de Liberación Controlada de Carvedilol

• AUTOR: Henderson LS, Tenero DM, Danoff TM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Comparison of Controlled-Release Carvedilol and Immediate-Release Carvedilol at Steady State in Patients with Hypertension
• CITA: American Journal of Cardiology 98(7):17-26, Oct 2006
• MICRO: Se demostró un efecto beta bloqueante equivalente durante las 24 horas entre ambas formulaciones de carvedilol. Este esquema puede mejorar la adhesión al tratamiento al brindar una cobertura de 24 horas con un régimen de 1 dosis al día.

Introducción

El carvedilol, un bloqueante competitivo beta₁, beta₂ y alfa₁, es una mezcla racémica de enantiómeros R(+) y S(-) con bloqueo beta no selectivo, que reside en el enantiómero S(-), y con bloqueo alfa adrenérgico presente en los 2 enantiómeros a similar potencia.

Hasta el momento, el carvedilol está disponible en una formulación de liberación inmediata (CLI), que requiere la administración 2 veces por día. Esta formulación se absorbe rápidamente con una concentración plasmática máxima (C_máx) de 1 y 2 horas posteriores a la administración y una vida media plasmática de 7 a 10 horas. Se ha desarrollado una nueva formulación de liberación controlada (CLC), que alcanza concentraciones sostenidas durante las 24 horas, lo que permite la administración de una única dosis al día.

Este estudio investigó la relación farmacocinética (PK [pharmacokinetic]) y farmacodinámica (PD [pharmacodynamic]) en equilibrio entre la concentración del carvedilol S(-) y el bloqueo beta₁ en una comparación directa entre el CLC y el CLI, en pacientes con hipertensión arterial (HTA) esencial. Los efectos PD se investigaron mediante los cambios en la frecuencia cardíaca (FC) inducida por el esfuerzo. La PK de ambas formulaciones se definió mediante la medición del perfil concentración-tiempo de ambos enantiómeros. Además, se evaluó el perfil de seguridad y la tolerabilidad del CLC luego de varias dosis de administración.

Material y métodos

Los pacientes incluidos tenían entre 20 y 55 años y antecedentes o HTA leve a moderada, definida como presión diastólica entre 90 mm Hg y 109 mm Hg o presión sistólica entre 140 mm Hg y 179 mm Hg. A los participantes que ya se encontraban en tratamiento, se les suspendió la medicación por un período de entre 2 y 4 semanas previas a la aleatorización. Fueron excluidos los individuos con HTA maligna, retinopatía, diabetes tipo 1, cardiopatía isquémica o enfermedad vascular, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pulmonar, electrocardiograma anormal o cualquier enfermedad que pudiera interferir con el tratamiento.

Se trató de un estudio aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos y cruzados. El ensayo constó de 5 grupos paralelos de tratamiento, en los que los pacientes recibieron placebo o bajas o altas dosis de CLC o CLI. La fase de tratamiento a doble ciego consistió en 5 sesiones secuenciales. La duración de las sesiones 1, 2 y 5 fue de 7 días, y de las sesiones 3 y 4, de 8 días. Los grupos placebo y de baja dosis (CLI 6.25mg 2 veces por día o CLC 20 mg 1 vez por día) permanecieron en un esquema constante entre las sesiones 1 a 3 (22 días), los 2 grupos asignados a dosis altas fueron titulados al comienzo con dosis bajas (CLI 6.25mg 2 veces por día o CLC 20 mg 1 vez por día) durante 7 días en la sesión 1, dosis medias (CLI 12.5 mg 2 veces por día o CLC 40 mg 1 vez por día) por 7 días en la sesión 2 y la dosis alta objetivo (CLI 25 mg 2 veces por día o CLC 80 mg 1 vez por día), durante 8 días, en la sesión 3. En la sesión 4, los pacientes en los grupos activos fueron cambiados para recibir una dosis equivalente de la formulación alternativa, durante 8 días. En la sesión 5, los participantes tratados con dosis altas recibieron una titulación descendente, mientras que al grupo placebo y al de bajas dosis se les indicó placebo.

Los participantes realizaron como mínimo 3 ergometrías (BET [bicycle ergometric test]); la primera se completó durante la fase de pesquisa y las otras 2 en cualquier momento del tratamiento. Durante el período de cesación de cualquier fármaco antihipertensivo, los sujetos participaron de una prueba de carga de trabajo durante la que se determinó la carga para alcanzar una FC de 140 lpm. También se realizó una BET en posición supina y se individualizó con respecto a la carga de trabajo, que se utilizó en el día 7 de las sesiones 3 y 4 para evaluar los efectos sobre la PD de cada una de las 2 formulaciones de carvedilol. En el día 7 de las sesiones 3 y 4, se realizaron 5 BET. Debido a que cada sujeto podía realizar un número limitado de este estudio en el período de 24 horas de intervalo de dosis, fueron aleatorizados a 1 de 6 secuencias de BET: 1. antes de la dosis y 1, 5, 6, 12 y 18 horas posteriores a la dosis de la mañana en el día 7; 2. antes de la dosis y 1, 5, 4, 14 y 21 horas después de la dosis de la mañana en el día 7; 3. antes de la dosis y 1, 5, 4, 14 y 24 horas después de la dosis de la mañana en el día 7; 4. antes de la dosis y 2, 6, 12 y 18 horas después de la dosis de la mañana en el día 7; 5. antes de la dosis y 2, 9, 14 y 21 horas después de la dosis de la mañana en el día 7 y 6. antes de la dosis y 2, 9, 12 y 24 horas después de la dosis de la mañana en el día 7. Se extrajeron muestras de sangre para el análisis de las concentraciones de los distintos enantiómeros inmediatamente luego de cada BET. En los días 8 de las sesiones 3 y 4, las muestras se obtuvieron antes de la dosis y periódicamente durante las 24 horas posteriores a ésta.

Resultados

De los 122 pacientes aleatorizados, el 86% completó el estudio. Un total de 83 participantes asignados a carvedilol completaron el ensayo, 2 pacientes en este grupo lo suspendieron en la sesión 5 pero se contó con mediciones de la PD previa a la sesión; de los 85 pacientes, en 81 se contó con datos de base de la BET y con información para incluirlos en el análisis de los parámetros de la PD. De 78 pacientes se contó con información sobre la PK para ambas presentaciones y fueron incluidos en el análisis de la C_máx, C_t y T_máx para ambos enantiómeros. En total, se reunió información de 77 pacientes para la PK y se utilizaron para el análisis del área bajo la curva (ABC_0-t) y ABC_0-t’ para ambos enantiómeros. La proporción de pacientes que suspendió el tratamiento en forma prematura fue similar entre los grupos. En el 38% de los casos, el diagnóstico de HTA era reciente.

Para ambas formulaciones de carvedilol, la reducción de la FC inducida por el esfuerzo se mantuvo durante las 24 horas del período de dosis. También se observó su disminución en los pacientes que recibieron placebo, lo cual probablemente se deba a una familiarización con el método, debido a que es poco probable que pueda atribuirse a un efecto de entrenamiento en un período tan breve. La formulación CLC brindó resultados iguales a la de CLI, tanto en el análisis grupal como en los distintos grupos de dosis.

El perfil comparativo concentración-tiempo para los enantiómeros, luego de la administración diaria de CLC 80 mg y del suministro de CLI 25 mg 2 veces por día, mostró que al incrementar la dosis de CLI y de CLC, la exposición al carvedilol y la concentración pico aumentó de manera proporcional a la dosis, mientras que no se observaron cambios en t_máx.

El t_máx de carvedilol R(+) y S(-) se demoró por aproximadamente 3.5 horas luego de la dosis respecto del CLI, lo que refleja las características de liberación prolongada de la formulación de CLC. Luego del suministro de cada formulación, la concentración del metabolito M4 disminuyó al mismo tiempo que los valores totales de carvedilol. El valor de la C_máx para el metabolito M4 también fue similar para ambas presentaciones de carvedilol.

En general, la administración de CLC en pacientes con HTA esencial fue bien tolerada y segura. El porcentaje de participantes que comunicó efectos adversos, considerados relacionados con el tratamiento en los que recibieron CLC, fue menor que los informados en aquellos que recibieron una dosis similar de CLI. La incidencia de cefalea fue similar para ambas formulaciones, como también para el placebo. Los mareos relacionados con el tratamiento y la cefalea fueron menos frecuentes en los pacientes tratados con CLC en comparación con los asignados a CLI. En total, el número de pacientes que presentó efectos adversos, como la incidencia de aquellos específicos como cefalea o hipotensión ortostática, no cambió cuando los pacientes fueron cambiados de la formulación CLI a la de CLC.

Discusión

Este estudio demostró que ambas presentaciones de carvedilol tienen efectos beta bloqueantes equivalentes, como se demostró por la reducción de la FC inducida por el esfuerzo. El efecto inhibitorio se mantuvo durante las 24 horas. El bloqueo beta₁ similar entre ambas formulaciones indica que la velocidad de absorción de la droga no afecta el efecto PD del carvedilol. El CLC es equivalente al CLI respecto de la exposición de los 2 enantiómeros basados en el ABC, C_t y C_máx. Dado el perfil de concentración-tiempo durante el intervalo de 24 horas, el CLC mostró que tiene características de liberación prolongada indicativas de la formulación CLC. Además, las fluctuaciones valle-pico en la concentración plasmática para cada enantiómero, luego de recibir el CLC 1 vez por día, fue similar al CLI administrado 2 veces al día. Luego de la administración de cada formulación, la concentración del metabolito M4 (que tiene actividad beta bloqueante aproximadamente 13 veces más potente que el carvedilol) disminuyó en paralelo con la concentración de la droga en estudio. En promedio, los valores de ABC_o-t y C_máx para el metabolito M4 fue similar para las formulaciones CLI y CLC, lo que indica que cualquier actividad potencial beta bloqueante, derivada del metabolito activo, sería similar en ambas formulaciones.

El CLC fue bien tolerado y el perfil de seguridad correspondió a los efectos farmacológicos del carvedilol. En general, la incidencia de efectos adversos, como cefalea y mareos, pareció ser más baja con la formulación de CLC. No se observó incremento en la incidencia de efectos adversos cuando los pacientes cambiaron de formulaciones, tanto en los grupos de altas como de bajas dosis.

Conclusiones

El presente es el primer estudio que comparó en forma directa la nueva formulación de liberación prolongada del carvedilol con la actualmente disponible de liberación inmediata, en pacientes con HTA. Estos datos mostraron un efecto beta bloqueante equivalente durante las 24 horas entre ambas formulaciones en esta población, como quedó demostrado mediante la utilización de la FC inducida por el esfuerzo. Debe destacarse que la incidencia de efectos adversos no se modificó cuando el paciente cambió del CLI al CLC.

Actualmente, el CLI se indica 2 veces por día para el tratamiento de la HTA y la insuficiencia cardíaca crónica y para la reducción de la mortalidad luego del infarto de miocardio en pacientes con disfunción ventricular izquierda. Para mejorar la adhesión al tratamiento, se desarrolló la formulación del CLC con el objetivo de brindar una cobertura de 24 horas con un régimen de una dosis al día.

El papel cardioprotector de los beta bloqueantes se relaciona fundamentalmente con el bloqueo beta₁, uniforme durante las 24 horas y observado con el CLC, que confirmó que el beneficio continuará con esta nueva formulación.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología