Investigan la Importancia de las Partículas Grandes de LDL en la Aterosclerosis Subclínica

• AUTOR: Mora S, Szklo M, Sharrett AR y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: LDL Particle Subclasses, LDL Particle Size, and Carotid Atherosclerosis in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)
• CITA: Atherosclerosis 192(1):211-217, May 2007
• MICRO: Las LDL pequeñas confunden la asociación entre LDL grandes y el espesor de las capas íntima y media de la carótida, debido a su correlación inversa potente con las LDL grandes, que puede explicar la creencia general de que las LDL grandes confieren menor riesgo cardiovascular que las pequeñas.

Introducción

Algunos estudios previos comunicaron que los individuos con partículas LDL predominantemente pequeñas (patrón B) tienen mayor riesgo vascular que aquellos con LDL predominantemente grandes (patrón A). Sin embargo, estos estudios evaluaron sólo la distribución de las subcategorías de LDL o su tamaño (grandes o pequeñas) más que la concentración de las subcategorías. De este modo, no controlaron de manera adecuada la correlación inversa entre la concentración de partículas pequeñas y largas (LDL-p) y los factores potenciales que pueden generar confusión debido a sus diferentes asociaciones con otras lipoproteínas, lípidos y los factores tradicionales de riesgo cardiovascular.

La resonancia magnética, mediante la espectroscopia, posibilita la cuantificación de la concentración de las partículas lipoproteicas de diferentes tamaños. Los autores compararon directamente la asociación de LDL pequeñas y grandes con el espesor de las capas íntima y media de la carótida (IMT [intima media thickness]), una medida de aterosclerosis subclínica, antes y después de investigar la correlación inversa y la relación potencial que podía causar confusión de ambas subclases. En un subgrupo de los participantes también se evaluó si las lipoproteínas ricas en triglicéridos en ayunas transportaban apolipoproteína B48, que se ha propuesto como aterogénica, e investigaron su asociación con el IMT carotídeo, que se relaciona de manera estrecha con los factores de riesgo cardiovasculares mayores y es un predictor de enfermedad cardiovascular clínica.

Material y métodos

Los participantes fueron incorporados al estudio MESA, de diseño multicéntrico e iniciado por el National Health, Lung and Blood Institute (NHLBI), que investigó la patogénesis y la progresión de la aterosclerosis subclínica. Los criterios de inclusión abarcaron pacientes de ambos sexos, de entre 45 y 80 años y sin antecedentes conocidos de enfermedad cardiovascular, pertenecientes a distintos grupos raciales y étnicos de 6 centros de los EE.UU. Los criterios de exclusión comprendieron la presencia de embarazo, cáncer u otra enfermedad médica grave, cualquier tomografía previa y reciente de tórax, obesidad mórbida (más de 136 kilos), deterioro cognitivo, intención de mudarse de la comunidad dentro de los 5 años siguientes e impedimentos en el lenguaje. De acuerdo con estos criterios, ingresaron al estudio 6 814 participantes. De este total, fueron excluidos los individuos que recibían hipolipemiantes, los que tenían concentraciones de triglicéridos mayores de 400 mg/dl o no contaban con una medición que actuara sobre las LDL o LDL-p. Luego de aplicar estos criterios, restaron 5 538 participantes, de los cuales 150 no tenían evaluación del IMT y sólo fueron incluidos para el análisis descriptivo.

Se consideró hipertensión sistólica y diastólica a la presión arterial igual o mayor de 140 o 90 mm Hg, respectivamente, o a la utilización de fármacos antihipertensivos. La diabetes se estableció cuando la glucemia en ayunas fue mayor de 125 mg/dl o si se utilizaba medicación hipoglucemiante.

Para estimar la concentración de LDL se utilizó la ecuación de Friedewald. En un grupo de individuos elegidos al azar se midió el nivel del colesterol asociado a partículas lipoproteicas remanentes en ayunas (RLPc [remnant-lipoprotein particle cholesterol]). La concentración de las distintas subclases de partículas de acuerdo con su tamaño diferente se obtuvo por medio de la resonancia magnética con espectroscopia.

Se midieron las concentraciones en nanomoles/litro de las siguientes subcategorías de partículas: LDL pequeñas (diámetro de 18.0-21.2 nm), LDL grandes (21.2-23.0 nm), lipoproteínas de densidad intermedia o IDL (intermediate density lipoprotein; 23.0-27.0 nm), HDL grandes (8.8-13.0 nm), HDL medianas (8.2-8.8 nm), HDL pequeñas (7.3-8.2 nm), lipoproteínas de muy baja densidad grandes (VLDL [very-low-density lipoprotein]; más de 60 nm), VLDL medias (35.0-60.0 nm) y VLDL pequeñas (27.0-35.0 nm). Las subclases de LDL pequeñas, tanto las pequeñas intermedias y las muy pequeñas, tienen idéntica correlación con los niveles lipídicos y lipoproteicos, por lo cual se las consideró como una única subcategoría.

Resultados

El promedio de edad fue 61.4 ± 10.3 años. El 38% de los participantes era de raza blanca, el 28% afroamericana, el 22% hispánica y el 12% china; el 53% era de sexo femenino.

Las LDL-p pequeñas y grandes estuvieron inversamente relacionadas. Ambas se correlacionaron de manera positiva con el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]), pero lo hicieron en forma inversa con el tamaño de las LDL, el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]) y los triglicéridos. Se observó una correlación positiva entre el LDLc y el total de las LDL-p.

El tamaño de las LDL y LDL-p pequeñas se asociaron con el IMT, pero esta relación no se observó en las LDL-p grandes. Las LDL-p grandes, pero no las medianas o las pequeñas, se relacionaron de manera inversa con el IMT. El LDLc, HDLc y los triglicéridos estuvieron asociados con el IMT en la dirección esperada, en tanto que el RLPc no mostró relación significativa con el IMT.

Con el objetivo de conocer la asociación entre las LDL grandes y el IMT, los autores dividieron a los participantes en aquellos con niveles bajos y altos de LDL-p pequeñas. En este análisis estatificado, las LDL-p grandes no se asociaron de manera significativa con el IMT en participantes con niveles bajos y elevados de LDL-p pequeñas. A medida que aumentó la concentración de LDL, se correlacionaron positivamente con el IMT dentro de cualquier categoría de LDL-p pequeñas. En un modelo de regresión lineal, tanto las LDL-p grandes y pequeñas se asociaron de manera independiente con el IMT, en el subgrupo de participantes con diabetes, tanto las LDL-p grandes y pequeñas se asociaron significativamente con el IMT de las arterias carótidas.

Ambas partículas de LDL permanecieron asociadas de manera sustancial con el IMT luego de ajustar por el LDLc y los lípidos tradicionales. No hubo una contribución adicional significativa del LDL-c al IMT una vez que ambas subclases de LDL fueron incluidas en el modelo. Al agregar el índice de masa corporal y la diabetes, no se alteró sustancialmente la asociación de las subclases de las LDL con el IMT.

Todas las subclases de HDL-p tuvieron una asociación inversa, estadísticamente significativa, con el IMT. Las subcategorías de LDL-p tuvieron efectos mixtos y perdieron significado estadístico luego de un ajuste adicional por el índice de masa corporal y la diabetes.

Discusión

En este estudio, las concentraciones de partículas LDL pequeñas y grandes estuvieron correlacionadas inversamente entre sí y asociadas en direcciones opuestas con el tamaño de las LDL. Sin tener en cuenta la correlación por subclase de LDL, las pequeñas y de tamaño más pequeño se asociaron con el IMT, si bien las LDL grandes no lo hicieron. Sin embargo, luego de corregir por su correlación inversa, ambas subclases de LDL mostraron asociaciones altamente significativas e independientes con el IMT, con mayor diferencia en el IMT por las partículas LDL grandes en comparación con las pequeñas. Las LDL de tamaño más pequeño perdieron significado luego de tomar en consideración las concentraciones de las partículas de ambas subclases de LDL y los factores de riesgo. Así, las LDL pequeñas confundieron de manera marcada la asociación entre las LDL grandes y la aterosclerosis subclínica.

En el análisis no ajustado por las LDL pequeñas, los autores encontraron que las LDL grandes estuvieron sólo débilmente asociadas con la aterosclerosis; esto concuerda con comunicaciones de otros investigadores. La correlación entre las lipoproteínas muestra que las LDL pequeñas predominan cuando se observa el aumento en el nivel de triglicéridos, debido a que los precursores de las LDL pequeñas son secretados por el hígado, en tanto que las partículas LDL grandes se transforman en partículas pequeñas por una transformación mediada por la proteína transportadora de ésteres de colesterol.

La falta de consideración de la correlación negativa potente entre las LDL pequeñas y grandes, y sus diferentes asociaciones con otras lipoproteínas, puede ser la responsable de la creencia de que las LDL pequeñas son más aterogénicas que las grandes.

En este estudio, ambas partículas de LDL -grandes y pequeñas- se asociaron significativamente con la aterosclerosis carotídea. Estos hallazgos respecto de la capacidad aterogénica de ambas subclases de LDL han sido confirmados en el estudio VA-HIT, donde ambas subcategorías se asociaron de manera sustancial con eventos coronarios, una vez que se analizaron sus correlaciones.

Existen varios mecanismos que pueden explicar el efecto aterosclerótico de ambas partículas de LDL. En los 2 extremos del tamaño de las LDL existe una afinidad decreciente hacia la unión con los receptores. Las LDL pequeñas se pueden oxidar más rápidamente y se han asociado con disfunción endotelial y dislipidemia. Por el contrario, las LDL grandes predominan en pacientes con hipercolesterolemia familiar y en aquellos que consumen gran cantidad de grasas saturadas. Las LDL grandes tienen mayor contenido de ésteres de colesterol en su núcleo y, potencialmente, entregan más colesterol por partícula a las paredes arteriales.

Conclusiones

Las LDL pequeñas confunden la asociación entre LDL grandes y el IMT, debido a su marcada correlación inversa con las LDL grandes, que puede explicar la creencia general de que las LDL grandes confieren menor riesgo cardiovascular que las pequeñas. Al contrario de la opinión actual, tanto las LDL pequeñas como las grandes estuvieron asociadas significativamente con la aterosclerosis subclínica, de manera independiente de los lípidos tradicionales y de los factores de riesgo, sin asociación entre el tamaño de las LDL y la aterosclerosis luego de corregir por las concentraciones de ambas subclases. En opinión de los autores, esto puede contribuir a la comprensión de la aterogénesis, y los estudios futuros que investiguen la relación entre el tamaño de las LDL y la aterosclerosis deben basarse en la correlación inversa significativa entre las LDL pequeñas y las grandes.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología