Investigan la Participación de la Ulcera Gástrica en la Carcinogénesis Pancreática

• AUTOR : Bao Y, Spiegelman D, Michaud DS y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : History of Peptic Ulcer Disease and Pancreatic Cancer Risk in Men
• CITA : Gastroenterology 138(2):541-549, Feb 2010
• MICRO : Las nitrosaminas son compuestos carcinogenéticos relacionados con la aparición de cáncer de páncreas. Tanto la enfermedad ulcerosa como la inflamación crónica y la hipoclorhidria son condiciones que favorecen la producción de estas sustancias, relacionadas con la aparición de cáncer pancreático en el hombre.

 

Introducción

El cáncer de páncreas es una enfermedad fatal a corto plazo, cuyo tratamiento es poco eficaz. Se conoce poco sobre la etiología de esta enfermedad. En los últimos años se ha propuesto que la respuesta inflamatoria, la formación de N-nitrosaminas y el exceso de actividad gástrica y duodenal podrían estar involucrados en su aparición. Los estados de inflamación crónica como la pancreatitis, las enfermedades periodontales y la infección por Helicobacter pylori se han asociado con aumento del riesgo de presentar cáncer pancreático. La enfermedad ulcerosa gástrica se vincula, en primera instancia, con la gastritis asociada con H. pylori, la disminución de la secreción ácida y una concentración intragástrica elevada de nitrosaminas. Por su parte, la úlcera duodenal se asocia con gastritis antral por H. pylori, hiperacidez y niveles locales bajos de nitrosaminas.

El objetivo del trabajo fue investigar la relación entre enfermedad ulcerosa péptica gastroduodenal y carcinogénesis pancreática.

Material y métodos

Se realizó un estudio prospectivo sobre una cohorte de 51 529 profesionales de la salud, seguidos mediante un cuestionario bienal detallado acerca de sus hábitos, dieta e historia clínica durante 18 años, con un índice de seguimiento del 90%. Se incluyeron preguntas sobre diabetes, enfermedad periodontal, raza, empleo de antiinflamatorios no esteroides, bloqueantes H2, uso de polivitamínicos, consumo de alcohol y factores dietarios.

El 95% de los casos de cáncer pancreático se certificó mediante la historia clínica y el resto por el certificado de defunción o la información aportada por el médico o la familia. Se consideraron antecedentes de úlceras aquellas que contaran con diagnóstico endoscópico (56%) o confirmadas por historia clínica (77%).

La muestra comprendió 49 410 participantes debido a que se excluyeron los sujetos que fallecieron antes de 1968, aquellos con antecedentes de cáncer -excepto los epiteliomas basocelular y espinocelular-, con edad menor de 35 años y a quienes decidieron dejar de formar parte de la cohorte. Dado que la enfermedad ulcerosa es de tipo crónica y con tendencia a las recaídas, una vez que el individuo la presentó se lo consideró siempre en esa condición durante el estudio. Los participantes con úlcera gástrica o duodenal, dada su fisiopatología, se separaron en grupos diferentes. Se consideraron los riesgos relativos.

Resultados

De la cohorte analizada, el 3% de los participantes presentó úlcera gástrica en algún momento, 6% úlcera duodenal y 0.8%, ambas. Se diagnosticaron 274 casos de cáncer pancreático a lo largo de todo el seguimiento. En general, la presencia de úlcera gástrica se vinculó con el hábito tabáquico intenso, el consumo de antiinflamatorios no esteroides y el sedentarismo en comparación con los participantes sin úlcera.

La presencia de úlcera gástrica se asoció con riesgo elevado de aparición de cáncer de páncreas, si bien no de manera estadísticamente significativa. El incremento del riesgo permaneció entre 10 y 19 años tras el diagnóstico de úlcera gástrica, y resultó aún mayor cuando el diagnóstico se hizo después de los 40 años o bien cercano a la aparición del cáncer. En los pacientes que presentaron ambos tipos de úlcera, el riesgo fue aún mayor. Por el contrario, no se halló asociación entre la úlcera duodenal y el riesgo de cáncer pancreático.

El análisis multivariado sobre otros factores que pudieran inducir confusión, como raza, hábitos y dieta, no modificó los resultados.

Discusión

El exceso de la formación de nitrosaminas asociado con la presencia de úlcera gástrica podría explicar la relación entre ésta y el riesgo de aparición de cáncer pancreático. Está demostrado que las nitrosaminas inducen cáncer pancreático en animales y se consideran carcinógenos potenciales para el cáncer pancreático en los seres humanos. El humo del cigarrillo, otro factor de riesgo para el cáncer de páncreas, contiene niveles elevados de nitrosaminas. Además de la exposición a nitrosaminas exógenas, la fuente principal de estas sustancias son las cepas bacterianas de la cavidad bucal y el tracto gastrointestinal. Así, la infección periodontal y por H. pylori podrían influenciar la carcinogénesis pancreática al aportar gran cantidad de nitrosaminas. Los pacientes sometidos a gastrectomías parciales también presentan niveles intragástricos elevados de estos compuestos, lo que es atribuible a la proliferación bacteriana secundaria a la hipoclorhidria. El riesgo de cáncer pancreático de estos pacientes se incrementa durante los 20 años o más siguientes a la cirugía.

La úlcera gástrica se caracteriza por menor secreción ácida, lo que favorece la colonización bacteriana y, por ende, la mayor formación de nitrosaminas. Los autores consideran que estas sustancias, al transportarse por la sangre, alcanzan otros órganos e inducen daño genético, estimulan la síntesis de ADN y, eventualmente, la aparición de tumores, como ocurriría con el cáncer pancreático. Asimismo, observaron que la ingesta de dosis elevadas de vitaminas C y E, bloqueantes de la formación de nitrosaminas, podrían atenuar la asociación entre úlcera gástrica y cáncer de páncreas. En un trabajo previo, los expertos señalaron la relación entre úlcera gástrica y cáncer de vejiga, y sugirieron el mecanismo fisiopatológico descrito.

Otra hipótesis alternativa podría ser la respuesta inflamatoria relacionada con H. pylori y el proceso de curación de la úlcera. La inflamación crónica conlleva la generación de citoquinas proinflamatorias que, al alcanzar la circulación, podrían contribuir a la carcinogénesis. Dado que la mayor parte de los pacientes con úlcera gástrica se hallan infectados por H. pylori y que el proceso de curación de la úlcera es un fenómeno inflamatorio, la úlcera gástrica puede llevar a un estado de inflamación sistémica mediante la secreción de citoquinas e incrementar el riesgo de cáncer pancreático. Sin embargo, de acuerdo con los hallazgos de este estudio, la úlcera duodenal, a pesar de que también provoca fenómenos inflamatorios, no se halla asociada con mayor riesgo de cáncer de páncreas. Las diferencias en la fisiopatología de los dos tipos de úlcera podrían llevar a distintos mecanismos inflamatorios. No obstante, al momento de la realización de este trabajo, no existía información que pusiera de manifiesto los diferentes patrones de respuesta inflamatoria entre las úlceras gástrica y duodenal, por lo que los autores consideran que no pueden descartar la hipótesis inflamatoria en la relación entre cáncer pancreático y úlcera gástrica.

A diferencia de la úlcera gástrica, la úlcera duodenal se caracteriza por ser una consecuencia de la hipersecreción ácida. Debido a que no se halló relación entre este tipo de úlcera y el cáncer pancreático, en apariencia, la hipersecreción no desempeñaría un papel destacado en la carcinogénesis pancreática.

Los resultados obtenidos son compatibles con los registrados en la bibliografía existente. Los autores señalan que la importancia del presente trabajo radica en el volumen de la muestra, en la evaluación del efecto dependiente del tiempo de la úlcera y la información sobre factores probables de confusión. El empleo de un diseño de cohorte y el seguimiento casi completo minimizaron la distorsión en la selección en este estudio.

Los autores consideran la existencia de dos aspectos preocupantes en este trabajo. Por una parte, el diagnóstico de úlcera fue informado por los propios pacientes. Así, es posible que se hubieran producido errores diagnósticos; no obstante, esta cohorte estuvo formada por profesionales de la salud que comunicaron su condición física en forma precisa. Conceptualmente, aun cuando hubieran informado tener úlcera y se trataba de gastritis, los hallazgos apoyan las hipótesis planteadas, ya que en esta última enfermedad también se presentan los mecanismos fisiopatológicos descritos. Además, el riesgo relativo estimado fue similar en el grupo de sujetos que comunicaron su condición y en aquellos en los que se confirmaron las lesiones gástricas mediante endoscopia.

El otro aspecto a considerar es que al momento del diagnóstico de la úlcera el cáncer pancreático ya podía haber estado presente, dado su carácter insidioso y la falta de síntomas específicos precoces. Incluso es posible que la úlcera fuera causa o consecuencia de un cáncer en estadio inicial. Con el objeto de excluir la posibilidad de una relación temporal inversa, emplearon un análisis de sensibilidad con la exclusión de los 2 primeros años del seguimiento, dada la malignidad y progresión rápida de esta neoplasia. Esto no cambió los resultados hallados.

Los antiácidos, los bloqueantes H2 y los inhibidores de la bomba de protones son los principales tratamientos de la enfermedad ulcerosa y podrían mediar en los efectos de las úlceras sobre el cáncer pancreático. En un análisis inicial, no se verificó asociación entre el empleo de bloqueantes H2 y el riesgo de cáncer pancreático, como tampoco con el uso de inhibidores de la bomba de protones, lo que indica que los efectos de la úlcera son independientes de la medicación. Sin embargo, no se pueden establecer conclusiones sobre los antiácidos debido a su empleo indiscriminado en los dos tipos de úlcera y a la falta de información al respecto.

Dada la superposición entre ambos tipos de úlcera en los casos de cáncer pancreático, los autores informaron sus limitaciones para estimar el riesgo y el efecto dependiente del tiempo en aquellos casos con úlcera gástrica o duodenal exclusivamente. Por ello, los pacientes con ambos tipo de úlcera fueron incluidos en ambos grupos. En opinión de los expertos, no parece posible la existencia de confusión entre factores de riesgo; sin embargo, no se pueden excluir completamente otros factores como los antecedentes de pancreatitis crónica, los antecedentes familiares de cáncer pancreático y el bajo nivel socioeconómico, debido a que no son mensurables.

Conclusiones

Los autores afirman que en este estudio verificaron una asociación importante entre la úlcera gástrica y el cáncer de páncreas. La formación de N-nitrosaminas podría ser un mecanismo destacado en la carcinogénesis pancreática. Por otra parte, la falta de relación con la úlcera duodenal es compatible con el papel poco relevante de la hiperacidez en la aparición de cáncer pancreático.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología