Investigan la Presunta Correlación entre el Uso de Anestésicos en Pediatría y las Alteraciones en el Neurodesarrollo

• AUTOR : Vutskits L
• TITULO ORIGINAL : Anesthetic-Related Neurotoxicity and the Developing Brain: Shall We Change Practice
• CITA : Pediatric Drugs 14(1):13-21, 2012
• MICRO : La interferencia de los anestésicos con los patrones fisiológicos del neurodesarrollo es un fenómeno altamente probable. No obstante, la extrapolación de estas observaciones al ámbito clínico es motivo de debate. Por lo tanto, no se han formulado cambios a las actuales recomendaciones de práctica clínica en anestesiología pediátrica.

Introducción

Una de las inquietudes paternas acerca de la administración de anestesia en pacientes pediátricos consiste en los potenciales efectos deletéreos sobre la salud. En especial, los padres consultan acerca de las eventuales consecuencias a largo plazo de los anestésicos o la sedación sobre la función intelectual. Se ha informado que la mayoría de los fármacos empleados en la anestesia se asocian con repercusiones sobre el desarrollo cerebral. En algunos ensayos se ha sugerido una relación causal entre la exposición a los anestésicos en las primeras etapas de la niñez y la posterior alteración de la conducta o la cognición en estos pacientes. En un comité especial de la FDA, se postuló que los datos disponibles en la actualidad son insuficientes para definir si las actuales normativas prácticas de anestesiología en pacientes pediátricos debían ser modificadas. En esta revisión, los autores se propusieron investigar la gran complejidad de la potencial relación entre el uso de anestésicos y la aparición de neurotoxicidad durante el desarrollo.

Bases neurobiológicas

La aceleración del crecimiento cerebral hace referencia a las fases de intensa sinaptogénesis y conformación de redes neurales que se describen durante el neurodesarrollo. En los seres humanos, ese período se extiende desde el tercer trimestre del embarazo hasta los primeros años de la vida posnatal. Por consiguiente, esta etapa resulta de especial relevancia en términos de la anestesia neonatal y pediátrica. Se reconoce que estos períodos de crecimiento rápido se asocian con una mayor sensibilidad a las variaciones en las condiciones del medio. Así, se definen ventanas temporales durante el neurodesarrollo en las cuales los circuitos cerebrales motrices, sensitivos o cognitivos son más receptivos para la información; por lo tanto, las características de esa información tendrán mayores repercusiones sobre el posterior desarrollo de esos circuitos. Estas ventanas temporales se han denominado «períodos críticos» y se conciben como una variante máxima de esa mayor sensibilidad y susceptibilidad a la acción de estímulos fisiológicos y farmacológicos.

Si bien la morfología específica de las neuronas del sistema nervioso central (SNC) parece ser especificada por parámetros genéticos, la actividad neural desencadenada por las experiencias desempeña un papel relevante en la formación final de redes neuronales. Durante los períodos críticos del desarrollo, las interferencias (ambientales, genéticas o farmacológicas) sobre la actividad neuronal fisiológica pueden modificar en forma acentuada y definitiva el procesamiento de la información por parte del SNC. En este contexto, la neurotransmisión gabaérgica es un regulador de la diferenciación neuronal dependiente de la actividad, así como de la formación de circuitos. En las etapas iniciales de la aceleración del crecimiento cerebral, el ácido gamma amino butírico (GABA) actúa como neurotransmisor excitatorio, y su interacción con el receptor GABA-A constituye un mecanismo de regulación de la sinaptogénesis excitatoria e inhibitoria. Durante el proceso de la formación de circuitos neuronales, se describe una variación en la función, con acción hiperpolarizante e inhibitoria de la interacción del neurotransmisor con el receptor GABA-A. Esta modificación sucede en forma paralela a los cambios fisiológicos requeridos por las neuronas en desarrollo. Las alteraciones en la producción, migración o maduración de las neuronas corticales gabaérgicas dan lugar a una corteza cerebral hiperexcitable, que podría relacionarse con el sustrato subyacente a ciertas neuropatologías, como el autismo. Dado que los anestésicos generales pueden alterar los patrones fisiológicos de la neurotransmisión, ya sea por medio de la potenciación o bien de la inhibición de estas vías de señalización, se postula que estos fármacos podrían interferir con el neurodesarrollo. La mayoría de estos productos estimulan la neurotransmisión mediada por el receptor GABA-A, atenúan las vías glutaminérgicas o producen ambos efectos. Por lo tanto, los anestésicos modulan el equilibrio entre la neurotransmisión excitatoria o inhibitoria, considerados mecanismos de gran importancia para la formación de los circuitos.

Datos experimentales

En diversos estudios efectuados con roedores, se verificó que la muerte neuronal inducida por anestésicos parecía acontecer solo en regiones cerebrales en etapas de períodos críticos, mientas que la exposición a estos productos no inducía apoptosis en forma previa o posterior a esas fases. Sin embargo, en estudios más recientes, se comprobó que la mortalidad neuronal inducida por anestésicos durante el desarrollo no se limitaba a los roedores. Asimismo, se ha informado que la exposición crónica a los opioides durante el período perinatal se correlaciona con una reducción de la densidad y diferenciación neuronal, así como con menor capacidad cognitiva y alteraciones conductuales en animales. De igual forma, la exposición prenatal a estas sustancias desencadena repercusiones permanentes sobre la plasticidad sináptica en roedores.

La mayoría de los sistemas de neurotransmisión desempeñan un papel relevante en distintos aspectos del neurodesarrollo, entre los que sobresalen la neurogénesis, la formación de sinapsis y la migración y diferenciación neuronal. En función de los datos experimentales, se señala que los anestésicos interfieren con estos procesos en forma dependiente del estadio del desarrollo. Incluso, dosis muy reducidas de anestésicos generales parecen motivar acciones deletéreas sobre la diferenciación dendrítica de las neuronas gabaérgicas, por lo cual la muerte neuronal no parece el único parámetro que debe considerarse en la evaluación del efecto de la anestesia sobre el SNC. Las terminales dendríticas representan el sitio principal de contacto para las sinapsis excitatorias en las neuronas; la mayoría de los anestésicos parece incrementar la densidad de estas terminales en diversas regiones cerebrales, lo que se correlaciona con los procesos de sinaptogénesis funcional.

Se admiten limitaciones en la interpretación de estos estudios experimentales, entre las que se señalan las dudas acerca de la extrapolación de los estadios evolutivos del neurodesarrollo de otros animales o los seres humanos, por un lado, y de la administración de los anestésicos sin estímulo quirúrgico en la mayoría de los ensayos, por el otro.

Datos en seres humanos

En casuísticas y en algunos estudios de casos y controles en los que se aplicaron herramientas neurocognitivas validadas, se señalaron repercusiones negativas de los anestésicos y las cirugías durante las primeras etapas de la vida posnatal en términos del neurodesarrollo a largo plazo. Sin embargo, en estos protocolos se advirtieron diversas variables de confusión, así como la ausencia de grupos de control. Sobre la base de estas dificultades metodológicas, se admite la imposibilidad de obtener conclusiones a partir de esas observaciones iniciales.

En posteriores modelos retrospectivos, se dispuso de ensayos epidemiológicos a mayor escala con seguimientos de cohortes desde el nacimiento. En uno de esos protocolos (n = 593), se ha señalado que los niños menores de 4 años con necesidad de múltiples intervenciones bajo anestesia se caracterizaban por un mayor riesgo de dificultades en el aprendizaje. En otra cohorte retrospectiva (n = 383), se lograron resultados similares en relación con la incidencia de alteraciones del desarrollo o la conducta. Asimismo, se dispone de datos del Netherlands Twin Register, en los cuales se observó que los gemelos expuestos a la administración de anestésicos antes de los 3 años de vida se caracterizaban por un rendimiento educativo significativamente menor, en comparación con aquellos gemelos que no habían recibido estos fármacos. Aunque esta distinción solo se describió en pacientes de sexo masculino, se advirtió que la exposición precoz a la anestesia parecía un marcador de vulnerabilidad en lugar de constituir un factor causal de estas alteraciones en el aprendizaje.

Conclusiones

Sobre la base de la importancia de los neurotransmisores en la formación del SNC, se señala que la interferencia de los anestésicos con los patrones fisiológicos del neurodesarrollo es un fenómeno altamente probable. En función de los datos experimentales disponibles, se especula que los anestésicos generales pueden inducir apoptosis neuronal dependiente del estadio de maduración, con efectos deletéreos sobre la neurogénesis y la sinaptogénesis; estas anomalías se correlacionan con alteraciones neuroconductuales. No obstante, la extrapolación de estas observaciones al ámbito clínico es motivo de debate. Así, los ensayos acerca del potencial vínculo entre la exposición a los anestésicos durante la niñez y las posteriores anomalías neurocognitivas se caracterizan por la presencia de factores relevantes de confusión. En consecuencia, el autor concluye que no se han formulado cambios a las actuales recomendaciones de práctica clínica en anestesiología pediátrica, con necesidad de futuros estudios experimentales y clínicos para un mejor análisis.

Ref : PEDIAT, NEURO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología - Pediatría