Investigan la Seguridad, Tolerabilidad y Farmacocinética del Dalcetrapib en Voluntarios Sanos

• AUTOR : Derks M, Anzures-Cabrera J, Turnbull L, Phelan M
• TITULO ORIGINAL : Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Dalcetrapib Following Single and Multiple Ascending Doses in Healthy Subjects: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase I Study
• CITA : Clinical Drug Investigation 31(5):325-335, 2011
• MICRO : Los autores afirman que es un fármaco seguro en dosis terapéuticas únicas o múltiples.

Introducción

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) son eficaces para disminuir los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). Sin embargo, muchos pacientes con dislipidemia continúan sufriendo eventos cardiovasculares, probablemente asociados con niveles bajos de colesterol unido a lipoproteínas alta densidad (HDL-C).

Los datos sugieren que la inhibición de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) aumenta los niveles de HDL-C. El dalcetrapib es un modulador de la actividad de la CETP, creado con el objetivo de elevar los niveles de HDL-C para ayudar a prevenir la aparición de eventos cardiovasculares. En diversos estudios clínicos, el dalcetrapib ha logrado aumentar los niveles de HDL-C sin problemas significativos de seguridad, ya sea solo o en combinación con estatinas.

El objetivo principal de este estudio fue determinar la seguridad y tolerancia del dalcetrapib en una dosis única ascendente y en dosis múltiples ascendentes, a dosis considerablemente mayores de las terapéuticas (600 mg/día). Los autores estimaron que la concentración plasmática máxima observada (C_máx) después de una dosis única de 4 500 mg podría ser comparable con la observada para 3 900 mg en el estado estacionario.

Materiales y métodos

Se realizó un ensayo clínico en fase I, controlado con placebo, aleatorizado, a doble ciego (cohorte A), con dosis ascendentes únicas (cohorte A) y múltiples (cohortes B a E). Los participantes fueron adultos sanos de sexo masculino de entre 18 y 65 años, con un índice de masa corporal de 18 kg/m² a 32 kg/m². Los criterios de exclusión fueron fumar > 5 cigarrillos/día, uso de otros medicamentos, incluyendo vitaminas y productos a base de hierbas, antecedentes de infección recurrente, de enfermedad grave o abuso de alcohol o drogas, individuos positivos para el VIH o el virus de hepatitis B o C, y parámetros de laboratorio clínicamente anormales.

En la fase de dosis única ascendente, cada sujeto recibió cuatro o cinco posibles dosis ascendentes de dalcetrapib o placebo en cinco períodos de tratamiento separados por un mínimo de 10 días de lavado. La fase de dosis múltiple ascendente de este estudio se inició en paralelo con la fase de dosis única ascendente. Cuatro cohortes de sujetos (n = 10 para cada una), además de la cohorte A, fueron aleatorizados para recibir dalcetrapib 1 800 mg (cohorte B), 2 100 mg (cohorte C), 3 000 mg (cohorte D) o 3 900 mg (E cohorte) mg, o placebo, una vez al día durante 7 días. Dos pacientes en cada cohorte recibieron placebo. Se realizó una visita de seguimiento de los 7 a los 14 días después de la dosis final.

El objetivo principal de la fase de dosis única fue determinar la seguridad y tolerancia de una dosis única supraterapéutica ascendente de dalcetrapib. Los objetivos secundarios fueron investigar los parámetros farmacocinéticos, principalmente el área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo (ABC) desde el momento cero hasta el infinito (ABC_inf), la C_máx, el tiempo en alcanzar la C_máx (t_máx), la vida media de eliminación del fármaco (t 1/2) y el aclaramiento total aparente del fármaco del plasma tras la administración oral (CL/F), y evaluar la proporcionalidad de las dosis. Asimismo, el objetivo principal de la fase de dosis múltiples fue determinar la seguridad y tolerancia de dosis múltiples supraterapéuticas ascendentes de dalcetrapib. Los objetivos secundarios incluyeron la evaluación de los parámetros farmacocinéticos: el ABC desde el tiempo cero a 24 horas (ABC₂₄), la C_máx, la t_máx, la t 1/2, el CL/F, la acumulación y la proporcionalidad de la dosis. Además, se evaluó el efecto del dalcetrapib sobre la actividad de la CETP y los niveles de lípidos.

Resultados

En total, 14 sujetos completaron la fase de dosis única ascendente, y 40 individuos completaron la fase de dosis múltiples ascendentes. La mayoría de los participantes eran de raza blanca y no fumadores.

En la fase de dosis única ascendente, el ABC_inf promedio aumentó de 59.0 mg/h/ml con 2 100 mg de dalcetrapib a 88.4 mg/h/ml con 4 500 mg de dalcetrapib. Para la C_máx se observó una tendencia similar, con valores promedio de 5.15 mg/ml y 8.26 mg/ml para 2 100 mg y 4 500 mg de dalcetrapib, respectivamente. A lo largo de las cinco dosis probadas de dalcetrapib, el efecto en el modelo de ABC_inf fue estadísticamente significativo (p = 0.0027), contrariamente a lo que sucedió con el modelo de la C_máx, en el que la dosis no fue significativa (p = 0.13).

La absorción de dalcetrapib fue relativamente lenta, con una t_máx mediana de 6 horas para casi todas las dosis y la t 1/2 promedio osciló entre 18.4 horas y 20.4 horas sin ningún tipo de tendencias en el rango de dosis estudiado. En contraste con la estabilidad observada para la t 1/2, el CL/F aumentó con la dosis del siguiente modo: 38.9 l/h (2 100 mg), 44.7 l/h (2 700 mg), 46.6 l/h (3 300 mg), 53.0 l/h (3 900 mg) y 58.8 l/h (45 00 mg).

En la fase de dosis ascendentes múltiples, la C_máx promedio aumentó junto con la dosis, de 3.78 mg/ml para la dosis de 1800 mg a 7.11 mg/ml en el día 7 para la dosis de 3900 mg. Del mismo modo, la exposición sistémica al dalcetrapib aumentó a lo largo del rango de dosis, con un ABC₂₄ promedio de 30.6 mg/h/ml para la dosis de 1 800 mg (cohorte A) y 51.4 mg/h/ml para la dosis de 3 900 mg (cohorte E) en el día 7. A diferencia de la fase de dosis ascendente única, la proporcionalidad de las dosis fue consistente durante las dosis múltiples para el ABC₂₄ (p = 0.2864) y la C_máx (p = 0.3528). La t_máx mediana fue de 4 horas para casi todas las dosis en los días 1 y 7. La tasa de acumulación de las ABC y de las C_máx entre los días 1 y 7 varió entre el 0% y el 30%. Al igual que en el estudio de dosis ascendente única, la t 1/2 promedio no mostró ninguna tendencia aparente con la dosis, ni hubo una clara tendencia entre el CL/F y la dosis en el día 7. El tiempo para alcanzar el estado estacionario fue de entre 3 y 4 días, sin diferencias significativas entre los grupos de dosis.

La actividad basal de la CETP (antes de la dosis del día 1) osciló entre 38.6 pmol/ml/min y 50.2 pmol/ml/min. En contraste con el placebo, las dosis ascendentes múltiples de dalcetrapib se asociaron con una disminución de la actividad promedio de la CETP. La reducción porcentual máxima de la actividad promedio de la CETP tuvo lugar 6 horas después de la dosis para todos los niveles de dosis. La actividad de la CETP volvió gradualmente a los niveles basales a los 10 días.

Además, el colesterol total se redujo en todos los grupos (en promedio -15% para el placebo y de -9% a -13% para dalcetrapib). La concentración de C-LDL cayó en un promedio de 13% respecto al valor basal en el grupo placebo y entre 27% y 32% en los grupos de tratamiento activo. En cambio, el C-HDL se redujo en promedio un 13% en el grupo placebo, mientras que aumentó entre un 12% y un 19% el día 8 después del tratamiento durante 7 días con dalcetrapib en dosis de 1 800 mg/día a 3900 mg/día.

Todas las reacciones adversas informadas fueron de intensidad leve o moderada. No hubo efectos secundarios graves, defunciones o interrupciones del tratamiento debidas a eventos adversos. Tampoco se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales. Las reacciones adversas más frecuentes en los grupos de terapia activa fueron diarrea, dolor abdominal, náuseas y cefalea.

Discusión

El objetivo de este estudio fue determinar la seguridad y la tolerabilidad, y el perfil farmacocinético y farmacodinámico de dosis única y múltiple ascendente de dalcetrapib. Los autores observaron que, tras la administración de una dosis única ascendente, la absorción del dalcetrapib fue relativamente lenta (t_máx promedio > 6 horas) con una t 1/2 aparente de 18.4 a 20.4 horas. La exposición sistémica aumentó con la dosis, pero no de manera proporcional. Por el contrario, tras la administración de dosis ascendentes múltiples la mayor exposición aumentó junto con la dosis en forma proporcional, tanto para la C_máx como para el ABC₂₄. El CL/F tendió a aumentar con la dosis después una dosis única, pero no después de las dosis múltiples. Después de la normalización de la dosis, la exposición al dalcetrapib luego de múltiples dosis a niveles supraterapéuticas fue comparable con la exposición observada luego de múltiples dosis de 600 mg.

A pesar de las altas dosis de dalcetrapib utilizadas, todos los acontecimientos adversos fueron de leves a moderados en intensidad y no hubo efectos secundarios graves, muertes o abandonos debidos a eventos adversos. En ambos estudios, los acontecimientos adversos más comunes afectaron el tracto gastrointestinal, y se observaron principalmente en los grupos que recibieron dosis más altas. No se presentaron efectos clínicamente relevantes en los parámetros de laboratorio, los parámetros cardíacos o los signos vitales.

Los datos de estudios que evaluaron las interacciones medicamentosas del dalcetrapib reaseguran la tranquilidad con respecto a este fármaco, ya que se espera que el dalcetrapib pueda emplearse paralelamente con otras terapias, incluyendo las estatinas. El dalcetrapib no ha mostrado efectos clínicamente significativos sobre la actividad de ninguna de las principales isoformas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP), incluyendo la CYP3A4, de la cual tampoco parece ser sustrato. De acuerdo con estos hallazgos, no se han observado interacciones medicamentosas al administrar dalcetrapib junto con pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, atorvastatina o ezetimibe.

Conclusión

Los autores concluyen señalando que el dalcetrapib inhibe la actividad de la CETP en forma dependiente de la dosis y, por consiguiente, es capaz de producir efectos potencialmente beneficiosos sobre los parámetros lipídicos. Las dosis de dalcetrapib seleccionadas para la exposición terapéutica máxima esperada fueron bien toleradas en general.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica