Involucran al Factor Inducido por Hipoxia en la Patogenia de la Hipertensión Pulmonar

• AUTOR : Ostergaard L, Gassmann M
• TITULO ORIGINAL : Hypoxia Inducible Factor and Hypoxia-Mediated Pulmonary Hypertension
• CITA : PVRI Review 3(1):5-11, Ene 2011
• MICRO : Se señala al factor inducido por hipoxia tipo 1 como uno de los principales factores de transcripción relacionados con la adaptación a la hipoxia. Esta molécula parece formar parte de la patogenia de la hipertensión pulmonar y podría resultar un eventual objetivo del tratamiento de esta afección.

Introducción

Todos los organismos aeróbicos se han adaptado para mantener la homeostasis entre el suministro y la demanda de oxígeno. Sin embargo, los tejidos no pueden generar una reserva de este elemento y requieren un suministro ininterrumpido, cuya magnitud varía en función de los requerimientos metabólicos. La hipoxia tisular que resulta del aporte inadecuado desencadena procesos de metabolismo anaerobio, con producción de lactato. Las alteraciones de la presión parcial de oxígeno (pO2) pueden afectar a un tejido específico o bien a todo el organismo, con inducción de disfunción orgánica y potencial mortalidad.
La respuesta a este contexto involucra la regulación de genes dependientes de la hipoxia, que provocan adaptaciones para lograr la supervivencia celular y sistémica. Distintos factores de trascripción sensibles al oxígeno forman parte relevante de estos procesos. Se postula que el factor-1 inducido por hipoxia (HIF-1) es el principal mediador de estas respuestas, si bien también participan el factor nuclear kappa B, el elemento de respuesta de crecimiento precoz tipo 1 y los receptores activados por el factor proliferante de peroxisomas. La reducción de la pO2 se asocia con incremento de la presión de la circulación pulmonar, vasoconstricción y reducción de la perfusión en las áreas poco ventiladas y derivación del flujo sanguíneo a los segmentos pulmonares con mejor ventilación. La hipoxia crónica provoca hipertensión pulmonar sostenida con disfunción endotelial e incremento de la media de la presión de la arteria pulmonar (MPAP). El aumento permanente de la MPAP provoca hipertrofia y eventual insuficiencia ventricular derecha.

Hipertensión pulmonar

La circulación pulmonar se considera un circuito de baja presión y alto flujo, con una MPAP normal por debajo de 25 mm Hg y resistencias diez veces menores a las informadas para la circulación sistémica. La aparición de disfunción endotelial desempeña un papel relevante en el inicio y la progresión de la hipertensión pulmonar, ya que la menor oxigenación del endotelio provoca cambios en la secreción de óxido nítrico (NO), prostaciclina, angiotensina II y serotonina, entre otras sustancias. Se describe regulación en aumento de los mediadores de vasoconstricción, con menor liberación de vasodilatadores. La persistencia de alteraciones estructurales en las arteriolas de la circulación pulmonar causa proliferación de las células endoteliales, con apoptosis de estos elementos celulares y selección de un fenotipo alterado.
El menor suministro de oxígeno motiva una respuesta genética, con unión de factores de trascripción con determinados componentes del genoma. Tras su activación, estos factores se traslocan al núcleo en un proceso con múltiples pasos que se caracteriza por numerosas interacciones. Se destaca que la actividad del HIF es regulada a nivel del dominio de degradación dependiente del oxígeno (ODD), el cual se vincula con el metabolismo y la posterior degradación del HIF-1-alfa por medio de la vía de los proteosomas. En el ODD se identifican 2 residuos de prolina que actúan como sustratos de hidroxilasas específicas; estas enzimas forman parte de una familia de moléculas que intervienen como sensores de oxígeno, dada su baja afinidad por este gas. En condiciones de hipoxia, se verifica la conformación de heterodímeros de HIF-beta y ARN de transferencia; estos complejos actúan como factores activos de trascripción para la activación de cerca de 200 genes. Entre los objetivos del HIF, se describen genes que codifican enzimas glucolíticas, proteínas relacionadas con la angiogénesis o la proliferación celular, entre otros. Se describen no menos de 3 isoformas del HIF, de las cuales la subunidad HIF-2-alfa se reconoce como regulador de la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) a nivel mitocondrial, por lo cual parece sujeta a procesos de regulación mediados por oxidorreducción. Asimismo, HIF-1 y HIF-2 se vincularían con funciones independientes; en cambio, la funcionalidad de HIF-3 no ha sido completamente definida, aunque la subunidad alfa podría intervenir como componente reactivo rápido ante la hipoxia tisular.

Discusión

Se ha informado que la hipertensión pulmonar se correlaciona con un estado de oxidorreducción mitocondrial semejante al de la hipoxia, que favorecería los procesos de glucólisis en lugar del metabolismo aerobio. Este contexto permitiría la reducción de la concentración de ROS y un incremento de los niveles de HIF-1-alfa, incluso en condiciones de normoxemia. La asociación de esta repuesta con la reducción de los niveles de enzimas como la superóxido dismutasa se vincula con un mayor riesgo de potenciación de la hipertensión pulmonar.
En este sentido, la indicación de dehidroepiendrosterona podría reducir la concentración de HIF-1-alfa para evitar o revertir las alteraciones de la presión pulmonar en contextos de hipoxia crónica. Asimismo, la eritropoyetina se define como uno de los principales objetivos del HIF-1; esta hormona forma parte de la patogenia de la hipertensión pulmonar, dado su efecto estimulante de la producción de glóbulos y el probable aumento de los niveles de endotelina-1. Otros factores regulados por la actividad de HIF-1 que parecen formar parte de los procesos de remodelado de la circulación pulmonar en estos pacientes comprenden el factor de crecimiento vascular endotelial, la enzima convertidora de angiotensina y el factor de crecimiento de derivado de plaquetas. Se destaca que el NO se caracteriza por su actividad vasodilatadora; tanto la NO sintasa endotelial como la isoforma inducible son reguladas en aumento por acción del HIF. Se reconoce la relevancia del NO sobre el tono vascular pulmonar, dado que este vasodilatador podría reducir el remodelado de los vasos sanguíneos; en modelos experimentales con roedores que expresan niveles elevados de eritropoyetina, el NO impide la aparición de hipertensión pulmonar a pesar del incremento del hematocrito. Se agrega que la regulación en aumento de la expresión de la enzima convertidora de angiotensina motivada por el HIF desencadena la activación de la angiotensina; esta hormona se asocia tanto con efectos vasoconstrictores como con la proliferación, y migración de las células del músculo liso vascular. Ambos procesos son variables importantes en la patogenia de la hipertensión pulmonar.
Igualmente, se advierte que el HIF parece modular la regulación en descenso de la expresión de canales de potasio. Este mecanismo podría inducir vasoconstricción y muerte celular por hiperpolarización de las mitocondrias. El HIF incrementa, además, la actividad y la expresión de las bombas de intercambio sodio/potasio, las cuales se vinculan con modulación del crecimiento celular. Entre otros procesos, el HIF aumenta la expresión de canales iónicos que elevan el contenido intracelular de calcio en las células del músculo liso de los vasos sanguíneos, con inducción de remodelado vascular.

Conclusión

Se destaca que los HIF forman parte de numerosas vías de señalización relacionadas con la progresión de la hipertensión pulmonar.

Ref : NEUMO, CARDIO

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología