L-Acetilcarnitina como Antidepresivo

• TITULO : L-Acetilcarnitina como Antidepresivo
• AUTOR : Chiechio S, Canonico P, Grilli M
• TITULO ORIGINAL : L-Acetylcarnitine: A Mechanistically Distinctive and Potentially Rapid-Acting Antidepressant Drug
• CITA : International Journal of Molecular Sciences 19(1):1-13, Dic 2017
• MICRO : La L-acetilcarnitina tiene efectos analgésicos, antidepresivos y epigenéticos. El comienzo rápido de acción la hace un antidepresivo superior a los antidepresivos clásicos. En esta revisión, se analizan sus propiedades farmacológicas, los mecanismos de acción y los resultados de los estudios clínicos.

Introducción y objetivos

Si bien en la actualidad se cuenta con numerosos fármacos para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo (TEA), en alrededor de dos tercios de los pacientes no se logra la remisión sintomática total, aun después de varias semanas de tratamiento. Las implicaciones clínicas son significativas y van desde un alto porcentaje de abandono del tratamiento hasta el riesgo elevado de suicidios. El largo tiempo requerido para el comienzo de la acción terapéutica de los antidepresivos clásicos ha llevado a la búsqueda de nuevas alternativas farmacológicas con un comienzo de acción más rápido.

La L-acetilcarnitina (LAC) es una molécula pequeña que ha despertado un interés creciente en los investigadores debido a sus propiedades biofarmacológicas. Originalmente, se le atribuyó un papel preponderante en el transporte de grupos acilos de cadena corta y de cadena media fuera de la mitocondria, un paso metabólico requerido para la utilización energética de los ácidos grasos y de la glucosa. Los estudios posteriores demostraron que la LAC produce múltiples efectos antioxidantes, neuromoduladores, neuroprotectores y moduladores de la expresión de genes. Dado que, además, tiene un adecuado perfil de tolerabilidad y de seguridad, ha sido estudiada en diferentes trastornos clínicos y neurológicos, y está actualmente indicada para el tratamiento del dolor neuropático.

Los estudios preclínicos más recientes muestran que ejerce efectos antidepresivos y epigenéticos. El comienzo rápido de acción la hace superior a los antidepresivos clásicos. En esta revisión, se analizan las propiedades farmacológicas de la LAC, sus mecanismos de acción y los resultados de los estudios clínicos.

L-acetilcarnitina en el metabolismo energético

La LAC es un compuesto endógeno ampliamente distribuido en muchos tejidos, incluido el cerebro. Las neuronas del cerebro adulto (el especial, en el hipocampo) la contienen en altas concentraciones. La LAC es un derivado del aminoácido L-carnitina, a partir del cual se sintetiza, con intervención de la enzima carnitina-acetiltransferasa, ubicada principalmente en el interior de la mitocondria. Luego de su síntesis, se transporta fuera de la mitocondria hacia el citosol, donde participa en una reacción crucial para la betaoxidación de los ácidos grasos.

Cuando se administra en forma exógena, se absorbe con rapidez y cruza la barrera hematoencefálica. La LAC ejerce múltiples efectos en el tejido nervioso: modula la actividad del factor de crecimiento neural (FCN), aumenta la expresión de receptores para el FCN, modula diferentes sistemas de neurotransmisores (gabaérgico, dopaminérgico, colinérgico, etc.), y aumenta el contenido de acetil-coenzima A y la actividad de la colina-acetiltransferasa. La capacidad de la LAC para ceder grupos acetilos y para acetilar proteínas parece explicar parte de sus efectos, más allá del metabolismo energético. Algunos datos indican que modula la expresión de genes a través de un mecanismo epigenético mediado por la acetilación de histonas y de factores de transcripción. El factor de transcripción NF-kappa B y el receptor metabotrópico de tipo 2 del glutamato (mGlu2) representan mecanismos que explican el amplio espectro de actividades farmacológicas de la LAC.

L-acetilcarnitina como antidepresivo

Se han informado los efectos beneficiosos de la LAC en los TEA (incluidas la depresión mayor y la distimia) en los seres humanos, en particular, en los ancianos. Un reciente estudio clínico aleatorizado (ECA), multicéntrico, con doble enmascaramiento, realizado en ancianos con TEA, comparó la LAC con la fluoxetina, durante 7 semanas de tratamiento. Encontró que ambos fármacos tuvieron efectos antidepresivos equivalentes. La LAC mostró efectos terapéuticos más rápidamente que la fluoxetina.

Un metanálisis reciente de ECA halló que la LAC tenía efectos antidepresivos superiores al placebo y una eficacia similar frente a los antidepresivos clásicos, y que ocasionaba menos efectos adversos. Además, la tasa de abandono del tratamiento con LAC era menor y el fármaco era más eficaz en los ancianos que en los pacientes jóvenes. No están aún claras las razones de esta última observación.

Los investigadores sostienen que el mecanismo de acción de la LAC es diferente del de otros antidepresivos. Algunos efectos conductuales de los antidepresivos están relacionados con la neurogénesis en el hipocampo del adulto (NHA). Se ha demostrado que el estrés puede alterar la NHA. La familia de los factores de transcripción NF-kappa B parece cumplir un papel central en la regulación de la NHA. La LAC es una molécula con fuertes propiedades proneurogénicas, cuya acción parece realizarse a través de la activación del sistema de factores NF-kappa B. Los estudios en modelos con animales mostraron que la administración de LAC (en dosis equivalentes a las humanas) protege de la aparición de trastornos depresivos en ratones sometidos a estrés crónico y en ratas con predisposición genética a la depresión. Estos estudios confirmaron también el rápido comienzo de acción del fármaco.

Si bien la LAC es un acetilador inespecífico, los efectos antidepresivos no parecen deberse solo a la acetilación de las proteínas nucleares (p65, histonas y otras proteínas de la familia NF-kappa B), sino que deben estar involucradas otras proteínas no nucleares. Los datos de las investigaciones recientes indican que la LAC tiene acciones pleiotrópicas en varios sistemas de transducción de señales que pueden estar relacionados con sus efectos antidepresivos.

Implicaciones terapéuticas del perfil farmacológico de la L-acetilcarnitina

Los TEA son afecciones discapacitantes con alta prevalencia. Como ya se dijo, a pesar de contar con numerosos fármacos para su tratamiento, dos tercios de los pacientes no alcanzan la remisión total de los síntomas con los antidepresivos convencionales y quienes responden requieren varias semanas de tratamiento hasta comenzar a percibir los efectos positivos, un lapso que se asocia con desenlaces mortales (suicidios) y con bajo cumplimiento terapéutico. Aun los pacientes con remisión presentan síntomas residuales persistentes, como dolor crónico y alteraciones cognitivas.

Los efectos antidepresivos de la LAC parecen ser más rápidos que los de la fluoxetina y los de la clomipramina. Los ECA indicaron también que los adultos mayores responden mejor a la LAC que los pacientes más jóvenes y que la toleran bien, aun aquellos con enfermedades concomitantes graves.

La LAC está actualmente indicada para el tratamiento del dolor neuropático. El efecto analgésico parece estar relacionado con la modulación del gen mGlu2 a través del sistema de factores de transcripción NF-kappa B. El dolor neuropático crónico coexiste muchas veces con los trastornos depresivos, por lo que la LAC es una opción terapéutica especialmente indicada en estos pacientes.

Conclusiones

El tratamiento actual de los TEA con antidepresivos tiene varias limitaciones, entre ellas, la eficacia parcial para lograr la remisión de los síntomas, el comienzo de acción retardado, la alta tasa de abandono del tratamiento y los efectos adversos.

La LAC representa una opción terapéutica diferente, con un mecanismo de acción también distinto, de comienzo más rápido en comparación con los antidepresivos convencionales. Las investigaciones futuras pueden aumentar el conocimiento sobre los mecanismos fisiopatológicos de la depresión y ayudar así al desarrollo de nuevos antidepresivos, más rápidos y eficaces.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neurología - Psiquiatría