La Administración de Clopidogrel y Aspirina Podría ser la Opción Terapéutica Indicada en el Infarto Isquémico Agudo y el Ataque Isquémico Transitorio

• AUTOR : Meyer DM, Albright KC, Grotta JC y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : LOAD: A Pilot Study of the Safety of Loading of Aspirin and Clopidogrel in Acute Ischemic Stroke and Transient Ischemic Attack
• CITA : Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 17(1):26-29, Ene-Feb 2008
• MICRO : La carga de clopidogrel y aspirina es una forma rentable de lograr la inhibición plaquetaria de manera acelerada en pacientes seleccionados con infarto isquémico agudo y ataque isquémico transitorio; si se prueba su eficacia, podría ser la indicación adecuada para los pacientes que no pueden recibir terapia de revascularización.

Introducción

Hasta 2008 no existían terapias de urgencia aprobadas para la mayoría de los pacientes con infarto isquémico que se presentaran fuera de la ventana terapéutica del activador tisular del plasminógeno o de las terapias endovasculares que apuntan a lograr la revascularización. Además, no se consideraban para el tratamiento trombolítico los pacientes que presentaban déficit de resolución rápida o con bajo puntaje de infarto en la escala de los National Institutes of Health (NIH). Si bien un tercio de estos pacientes podría tener alto riesgo de deterioro neurológico y eventos vasculares recurrentes, no cuentan con una terapia estándar aceptada.

Este trabajo evaluó la seguridad de la carga de clopidogrel y aspirina en los pacientes con infarto isquémico agudo (IIA) y ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de las 36 horas de presentación de los síntomas.

Varios ensayos clínicos evaluaron la seguridad de la terapia antiagregante urgente del infarto isquémico y el síndrome coronario. Los estudios previos no encontraron caso alguno de hemorragia intracraneal sintomática dentro de los 5 días de realizar una infusión de abciximab dentro de las 24 horas de iniciados los síntomas. La frecuencia de hemorragia asintomática fue del 7% en el grupo tratado en comparación con un 5% del grupo placebo. También se encontraron mayores grados de déficit residual mínimo en el grupo que recibió el antiagregante. El otro estudio que evaluó el abciximab administrado inicialmente en bolo y luego en infusión de 12 horas junto con heparina, ajustada según el peso, informó un solo caso de hemorragia intracraneal asintomática y ninguna sintomática.

La administración de altas dosis de clopidogrel y aspirina puede lograr una inhibición plaquetaria acelerada en el contexto agudo. La carga de 300 mg de clopidogrel al menos 6 horas antes de una intervención coronaria reduce el riesgo de eventos vasculares recurrentes, en tanto que no hacerlo implica la necesidad de 3 a 5 días de inhibición total de la agregación plaquetaria, mientras que administrar esta carga genera una inhibición significativa dentro de las 6 horas.

La combinación de aspirina con clopidogrel se ha evaluado en 2 estudios de prevención de infarto, pero ninguno apuntó a determinar los efectos de la carga antiagregante en el desenlace del infarto agudo. Hasta 2008 ningún trabajo tuvo en cuenta la seguridad o la eficacia de clopidogrel en forma inmediata más una carga de aspirina en la isquemia cerebral aguda y transitoria en relación con el deterioro neurológico.

Métodos

Los participantes con isquemia aguda que se presentaron en el servicio de emergencia a lo largo de 6 meses ingresaron en un protocolo abierto y no aleatorizado de tratamiento consistente en una carga de 375 mg de clopidogrel y 325 mg de aspirina. Los criterios de inclusión fueron edad de 18 años o más, sin criterios para activador tisular del plasminógeno y síntomas clínicos de infarto en el momento del estudio o AIT. Los criterios de exclusión fueron el antecedente de hemorragia intracraneal o sistémica, cualquier indicio de hemorragia en los estudios por imágenes, un valor de rango internacional normatizado > 1.5, alergia a la aspirina o al clopidogrel, recuento plaquetario < 100 000/mm3, hematocrito < 30 mg/dl y glucosa < 50 mg/dl o > 400 mg/dl.

El objetivo principal de seguridad fue la hemorragia sintomática, con un criterio secundario de valoración para el desarrollo de deterioro neurológico. El objetivo del estudio fue establecer la seguridad preliminar y la viabilidad de la carga antiagregante en esta población.

La aspirina y el clopidogrel se administraron dentro de las 36 horas de iniciados los síntomas de infarto. Por cada protocolo, los pacientes permanecieron con antiagregantes mientras duró la hospitalización. Los antiagregantes elegidos para usar luego de las cargas iniciales y sus dosis quedaron a criterio del médico tratante para evaluar solamente la variable de la carga inicial y no los esquemas preventivos secundarios.

En las 30 ± 6 horas que siguieron a la carga de antiagregantes, todos los pacientes fueron seguidos mediante la realización de imágenes cerebrales para detectar cualquier deterioro neurológico. Un neurorradiólogo independiente, cegado al tratamiento, revisó los escaneos tomográficos.

El grado de hemorragia intracraneal se determinó según la escala del European Cooperative Acute Stroke Study. Todos los pacientes fueron evaluados por la medida del desenlace principal hasta el día 7 de internación o el alta. Luego de 24 horas de la carga y en el día 7 o al momento del alta se determinó el puntaje de infarto según la escala de los NIH. Se definió como deterioro neurológico clínicamente significativo aquel aumento mayor de 2 puntos en el puntaje de los NIH, mientras que se determinó que un puntaje de 0 o una disminución mayor o igual a 2 puntos equivalían a mejoría neurológica.

Esta fase del estudio fue una revisión retrospectiva de un protocolo exploratorio prospectivo hospitalario inicial. Los estudios ulteriores que evalúen formalmente la seguridad y eficacia de la carga de aspirina y clopidogrel se registrarán en una base de datos de ensayos clínicos. El presente fue un protocolo exploratorio inicial, un estudio piloto y no un ensayo clínico, que buscó evaluar la seguridad futura y la viabilidad de un ensayo aleatorizado. Antes del análisis de datos se determinaron los objetivos específicos del estudio y las variables.

Los resultados de los pacientes tratados se compararon con los controles históricos del servicio de infarto (n = 39) y se parearon de acuerdo con la edad, el sexo, el momento de presentación y el puntaje basal de la escala de los NIH.

Resultados

Cuarenta pacientes (52.5% hombres) recibieron una dosis de carga de 375 mg de clopidogrel y 325 mg aspirina en un promedio de 12 horas y 32 minutos luego de la aparición de los síntomas. El promedio de edad de la muestra fue de 64 años, con un promedio de 6 (mediana de 4) del puntaje de los NIH en el momento de la internación.

No se detectaron casos de hemorragia intracraneal con las imágenes cerebrales programadas; tampoco hubo casos de hemorragia sistémica o mortalidad. Asimismo, no hubo casos de hemorragia intracraneal asintomática. Sólo se registró un caso de hemorragia intracraneal sintomática (2.5%) a las 43 horas posteriores al tratamiento. En la imagen basal de este paciente se notó un área hipodensa de más de un tercio del territorio de irrigación de la arteria cerebral media.

Ningún participante tuvo deterioro neurológico en 24 horas y un 97.5% no lo presentó en el momento del alta hospitalaria o en el día 7 de internación. Por el contrario, un 37.5% tuvo mejoría neurológica en 24 horas y un 57.5%, en el momento del alta.

Se realizó una comparación de los pacientes tratados con los controles pareados obtenidos del grupo de infarto de la base de datos. Luego de ser pareados según los datos ya mencionados, se halló que los pacientes que recibieron la carga de antiagregantes fueron menos propensos a presentar deterioro neurológico respecto de los controles.

Discusión y conclusiones

Los profesionales que tratan pacientes con IIA y AIT, que se presentan por fuera del tiempo de ventana para las terapias de revascularización, cuentan con opciones limitadas para el tratamiento.

En función de los datos que derivan de este estudio preliminar, la terapia antiagregante basada en una carga de 375 mg de clopidogrel más 325 mg de aspirina parece segura. Esta estrategia sería viable para los médicos y los pacientes, y establece la utilidad de un estudio futuro, mejorado para evaluar la seguridad y la eficacia. Los investigadores planean diseñar un ensayo clínico aleatorizado potenciado para confirmar la seguridad y la eficacia de la carga antiagregante en IIA y AIT con las dosis que se emplean actualmente, seguido de estudios de escalonamiento de dosis. La evaluación de los subtipos de infarto y el grado de beneficio con la carga de fármacos antiagregantes también podría ayudar en la selección de pacientes. La habilidad del médico tratante para determinar el uso de este tipo de terapia, en tanto es un reflejo más preciso de la práctica clínica real, ayuda a la generalización de futuros ensayos.

Si bien estos resultados son promisorios, hay importantes limitaciones en este trabajo: primero, la muestra fue de conveniencia, ya que se pretendía establecer la viabilidad de un ensayo a mayor escala que evaluara tanto la seguridad como la eficacia. La naturaleza de la muestra, por lo tanto, limitó la validez y las generalizaciones. Segundo, los estudios sobre la agregación plaquetaria podrían haber añadido información significativa sobre el vínculo causal entre el mejor desenlace y la carga antiagregante. Los estudios futuros deben incluir las medidas de agregación plaquetaria y su magnitud será correlacionada con los resultados neurológicos. Tercero, el puntaje de la escala de infarto de los NIH es menor que el promedio del puntaje observado en la práctica clínica; esto podría explicarse por el reclutamiento de pacientes con AIT (15%) y por el mayor uso de revascularización intraarterial por parte del servicio de infarto en los pacientes que, estando fuera de la ventana para el uso de activador tisular del plasminógeno, podían beneficiarse de ese tipo de terapia. Además, mientras se realizaba el reclutamiento para este estudio, había en curso 3 ensayos clínicos que incluían sujetos en los que los síntomas se habían iniciado hasta 6 horas antes y con mayores puntajes de la escala de los NIH. El menor puntaje de esta escala también podría haber contribuido a la menor frecuencia de hemorragia sintomática.

La carga de antiagregantes plaquetarios podría disminuir el riesgo de progresión del infarto y de deterioro neurológico. Es posible que la dosis de carga de este estudio piloto produzca inhibición plaquetaria suficiente pero menos posibilidades de sangrado en comparación con el abciximab, al tener en cuenta las tendencias favorables de los resultados de este estudio y los del ensayo con abciximab. La carga de estas drogas es una forma rentable de lograr la inhibición plaquetaria de manera acelerada en pacientes seleccionados con IIA y AIT. Si se prueba su eficacia, la carga de terapia antiagregante, entonces, podría representar una alternativa terapéutica para los pacientes con infarto que no pueden recibir terapia de revascularización.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología