La Administración de Diclofenac o Flucloxacilina no Modifica el Efecto del Sugammadex

• AUTOR : Jan de Kam P, van den Heuvel MW, Peeters PA y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Flucloxacillin and Diclofenac do not Cause Recurrence of Neuromuscular Blockade after Reversal with Sugammadex
• CITA : Clinical Drug Investigation 32(3):203-212, Mar 2012
• MICRO : El bloqueo neuromuscular profundo tiene lugar durante la anestesia y se logra mediante la administración de drogas como el rocuronio y el vecuronio. Su reversión puede efectuarse mediante la administración de sugammadex y no es modificada ante la coadministración de diclofenac o flucloxacilina.

Introducción y objetivos

El bloqueo neuromuscular profundo (BNP) provocado por el rocuronio y el vecuronio puede revertirse en forma rápida y completa mediante la administración de sugammadex, una glicodextrina modificada creada específicamente para este fin. Dado que el sugammadex forma complejos con el rocuronio y el vecuronio, la administración de compuestos con afinidad elevada por el sugammadex podría desplazar el rocuronio o el vecuronio. A su vez, el retorno a la circulación de estos últimos agentes podría generar un nuevo BNP. La creación de un modelo que incluye la relación farmacocinética y farmacodinámica del sugammadex, el rocuronio y el vecuronio y la afinidad de unión de las drogas entre sí permite estimar el riesgo de recurrencia del BNP generado por el desplazamiento resultante de estas interacciones. La aplicación de este modelo permitió identificar drogas con afinidad relativa elevada por el sugammadex que podrían provocar el desplazamiento de otras drogas in vivo.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el potencial de recurrencia del BNP generado por el desplazamiento del sugammadex del complejo conformado con el rocuronio o el vecuronio ante la administración de flucloxacilina o diclofenac una vez revertido el bloqueo gracias a la administración de sugammadex. Mientras que la flucloxacilina fue una de las drogas identificadas mediante el modelo mencionado, el diclofenac no se asoció con riesgo de desplazamiento. No obstante, fue incluido debido a que se emplea con frecuencia durante las cirugías y su administración por vía intravenosa se aproximó al criterio de desplazamiento predefinido en el modelo. Con el fin de evaluar el desplazamiento en forma fidedigna, el sugammadex se administró en forma relativamente temprana, es decir, 15 minutos luego del BNP y en dosis subóptimas, en tanto que la flucloxacilina y el diclofenac se administraron en dosis elevadas por vía intravenosa.

Métodos

El estudio fue aleatorizado, abierto y de grupos paralelos y se llevó a cabo en un centro en el cual se empleaba BNP inducido por rocuronio o vecuronio en individuos anestesiados con propofol. Participaron hombres y mujeres de 18 a 45 años con un índice de masa corporal (IMC) de 18 a 30 kg/m2, niveles normales de presión arterial y frecuencia cardíaca y buen estado de salud general. Los participantes fueron divididos en cuatro grupos, cada uno integrado por 3 hombres y 3 mujeres.

La inducción de la anestesia tuvo lugar mediante la infusión controlada de propofol combinado con remifentanilo. Una vez lograda la inducción se inició una monitorización neuromuscular continua mediante aceleromiografía. Luego de administrar oxígeno al 100% durante 5 minutos se suministró rocuronio o vecuronio en dosis de 0.6 mg/kg o 0.1 mg/kg, respectivamente, con el fin de inducir el BNP. Transcurridos 15 minutos desde la administración de rocuronio o vecuronio, los pacientes recibieron un bolo de sugammadex en dosis de 2 mg/kg. A los 5 minutos de la reversión del BNP, los pacientes recibieron una infusión de diclofenac en dosis de 75 mg o flucloxacilina en dosis de 2 g. Al mismo tiempo, se llevó a cabo una monitorización neuromuscular continua durante 90 minutos.

El parámetro principal de interés fueron las recurrencias del BNP luego de la administración de diclofenac o flucloxacilina, evaluadas mediante aceleromiografía. También se consideraron otros indicadores de función neuromuscular. La aparición de eventos adversos fue evaluada durante el procedimiento y la semana posterior a la finalización del mismo. Dichos eventos se codificaron mediante el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Además, se evaluaron los signos vitales y los parámetros electrocardiográficos y de laboratorio y se midió la saturación de oxígeno durante la anestesia y una vez finalizada ésta.

El análisis farmacocinético se llevó a cabo en 15 muestras de sangre. Las concentraciones plasmáticas de rocuronio o vecuronio, sugammadex y diclofenac o flucloxacilina fueron estimadas desde los 5 minutos previos a la administración de rocuronio o vecuronio hasta las 10 horas posteriores a la administración de diclofenac o flucloxacilina.

Resultados

Se conformaron cuatro grupos, cada uno integrado por 3 hombres y 3 mujeres. Las opciones terapéuticas fueron rocuronio y flucloxacilina, rocuronio y diclofenac, vecuronio y flucloxacilina o vecuronio y diclofenac. No se hallaron diferencias clínicas significativas entre los grupos. La media de edad y del IMC fue 33 años y 24.8 kg/m2, respectivamente. En el momento de la administración de sugammadex, todos los pacientes habían alcanzado un nivel acentuado de BNP gracias al tratamiento con rocuronio o vecuronio. El tiempo transcurrido hasta la reversión del BNP fue de 3.1 minutos tanto ante la administración de rocuronio como respecto del empleo de vecuronio. La administración de flucloxacilina o diclofenac no se asoció con recurrencias del BNP.

No se registraron eventos adversos relacionados con la administración de sugammadex. Todos los eventos adversos observados fueron leves y se resolvieron al finalizar el estudio. Los cuadros más frecuentes fueron el dolor faringolaríngeo, las cefaleas, las parestesias y la hipotensión. En la mayoría de los casos, los eventos adversos tuvieron lugar el día de la anestesia y se relacionaron con los procedimientos vinculados con ella. No se observaron cambios relevantes de los parámetros clínicos y de laboratorio.

La flucloxacilina interfirió con la evaluación del sugammadex y fue inestable durante el almacenamiento, con lo cual no pudo estimarse su concentración ni la concentración de sugammadex en pacientes que la recibieron. La curva de concentración en función del tiempo correspondiente al sugammadex en pacientes tratados con diclofenac y con rocuronio o vecuronio no arrojó fluctuaciones significativas. La concentración plasmática máxima de diclofenac fue similar en individuos tratados con rocuronio o vecuronio.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, la administración de flucloxacilina o diclofenac no se asoció con recurrencias del BNP asociadas con el desplazamiento del sugammadex de los complejos conformados con el vecuronio o con el rocuronio. No se observaron indicios de recurrencias del BNP ante la administración de diclofenac o flucloxacilina una vez revertido el BNP provocado por el vecuronio o el rocuronio mediante el empleo de sugammadex.

Los resultados del análisis farmacocinético llevado a cabo indicaron que la administración de diclofenac no afecta significativamente la concentración de sugammadex. Es sabido que el sugammadex, al formar complejos con el rocuronio, disminuye el clearance de este último. De hecho, el aumento de la dosis de sugammadex se asoció con un aumento de la concentración de rocuronio. En consecuencia, la administración de drogas que afectan la interacción entre el sugammadex y el rocuronio también afectaría el clearance del rocuronio. La información disponible permite indicar que la coadministración de diclofenac o flucloxacilina no modifica la depuración de rocuronio. Los resultados obtenidos ante la administración de vecuronio fueron similares en comparación con los resultados correspondientes a la administración de rocuronio. La afinidad elevada del sugammadex por el rocuronio y el vecuronio pudo confirmarse al tener en cuenta la ausencia de recurrencias del BNP.

El tratamiento con sugammadex combinado con rocuronio o vecuronio y flucloxacilina o diclofenac fue bien tolerado. No se registraron eventos adversos graves o moderados a graves durante éste. De hecho, ningún paciente presentó eventos adversos relacionados con el tratamiento con sugammadex.

Conclusión

El tratamiento con flucloxacilina o diclofenac no se asocia con recurrencias del BNP debidas al desplazamiento del sugammadex de su unión con el rocuronio o el vecuronio.

Ref : FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología