La Administración Subcutánea de Pramlintida se Asocia con Reducción de la Hemoglobina Glicosilada y el Peso Corporal en Pacientes Diabéticos Tipo 1 y 2

• AUTOR: Singh-Franco D, Robles G y Gazze D
• TITULO ORIGINAL: Pramlintide Acetate Injection for the Treatment of Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus
• CITA: Clinical Therapeutics 29(4):535-562, Abr 2007

 

Introducción

La diabetes mellitus (DBT) es la quinta causa de muerte en los EE.UU. y afecta a 20.8 millones de habitantes. En el año 2002, se estimó un costo económico anual total de más de 132 miles de millones de dólares.

El acetato de pramlintida es un análogo de la amilina que posee un novedoso mecanismo de acción, aprobado por la Food and Drug Administration en marzo de 2005. Este artículo revisó su eficacia clínica y tolerabilidad en el tratamiento de la DBT 1 y 2.

Materiales y métodos

Se realizó una búsqueda de artículos a través de palabras clave como pramlintida, amilina, vaciamiento gástrico, farmacocinética, hiperglucemia posprandial, glucagón y farmacoeconomía. Los estudios evaluados tuvieron un diseño a doble ciego, aleatorizados y controlados e incluyeron el análisis de la hemoglobina glicosilada (HbA_1c).

Fisiopatología de la diabetes

La DBT1 es una alteración autoinmune que destruye las células beta de los islotes pancreáticos, lo que resulta en deficiencia de insulina. La hiperglucemia es evidente cuando se produce destrucción de las células beta de entre el 80% a 90%. El tratamiento se realiza con terapia de reemplazo de insulina, dieta y ejercicio.

Por su parte, la DBT2 se caracteriza por resistencia a la insulina en el músculo, las células del hígado y los adipocitos, con alteración de la secreción de insulina, que está inicialmente elevada en respuesta a los altos niveles de glucosa en sangre pero, con el tiempo, se produce la pérdida de la masa de células beta. Se estima que esta pérdida se debe a una deposición de fibrillas de amiloide dentro de los islotes pancreáticos, con la subsiguiente muerte celular a través de la apoptosis. Los pacientes con DBT1 o 2 que requieren terapia con insulina presentan hiperglucagonemia con niveles elevados de glucagón endógeno en la circulación portal e insulinemia reducida. La administración de insulina exógena no normaliza el glucagón portal. El mecanismo exógeno y endógeno de ingreso de la glucosa al flujo circulatorio resulta en hiperglucemia.

En 1987, se descubrió que un polipéptido de 37 aminoácidos, la amilina, era cosecretada con la insulina por las células beta pancreáticas en una frecuencia de 4 a 6 pulsos por minuto. Los pacientes con DBT1 muestran una deficiencia absoluta tanto de la insulina como de la amilina y, aquellos con DBT2, presentan deterioro de la secreción de insulina y amilina en respuesta a los alimentos. Durante la prueba de estimulación con glucosa, los niveles de amilina se encuentran elevados en sujetos obesos con tolerancia normal a la glucosa y deterioro de esta tolerancia, mientras que están reducidos en pacientes con DBT2 en comparación con sujetos sanos y delgados.

Una vez que se libera, la amilina se distribuye rápidamente y su tiempo medio de residencia (TMR) es de 27.7 minutos (TMR de la insulina 14.1 minutos), en tanto que la tasa de depuración plasmática es de 455 ml/min. Dos horas luego de una carga de glucosa por vía oral, los niveles de amilina permanecen en las mismas concentraciones basales en pacientes con DBT1, y alcanza una concentración máxima de 14.2 pmol/l por encima de los valores iniciales en sujetos sanos.

Acetato de pramlintida

Es un análogo de la amilina, de potencia similar. Fue aprobado para el tratamiento de la DBT1 como terapia adyuvante de la insulina en las comidas, en pacientes que no alcanzaban el control de la glucemia. También fue aprobado para el tratamiento de la DBT2 como terapia adjunta de la insulina en sujetos que no alcanzaban el control de la glucosa a pesar de la terapia opcional con insulina con uso concurrente de una sulfonilurea, metformina o ambas, o sin él. Debido a que es un péptido, se administra por inyección, por vía subcutánea, para evitar la degradación por parte de los ácidos gastrointestinales. Mantiene la actividad biológica de la amilina, con propiedades de gran solubilidad y no agregabilidad.

Farmacocinética

La biodisponibilidad de la inyección de pramlintida es del 30% a 40%. La inyección subcutánea en el brazo de entre 30 µg a 120 µg provee una alta concentración, con mayor variabilidad, en comparación con la inyección subcutánea en el área abdominal. La concentración máxima se alcanza dentro de los 20 minutos de la administración. Aproximadamente el 40% de la dosis permanece en el plasma sin ligarse. En sujetos sanos, el tiempo medio es de 48 minutos. Es metabolizada principalmente por los riñones.

Poblaciones especiales

No se observó incremento en las concentraciones de pramlintida en pacientes con clearance de creatinina de 20 a 50 ml/min en comparación con sujetos con clearance renal normal. El área bajo la curva de concentración tiempo (ABC) para una dosis de 30 µg y 45 µg fue de 6 040 y 4 159 pmol/ml.min, respectivamente.

Interacciones con otras drogas

La formulación disponible de pramlintida contiene 0.6 mg/ml, que precipita a un pH mayor de 5.5. La coadministración con insulina puede resultar en una alteración de los perfiles farmacocinéticos de ambos. Se recomienda su aplicación en forma separada y en sitios distintos. Debido a que los mecanismos de la pramlintida consisten en retardar el vaciamiento gástrico, se debe tener precaución en pacientes que reciben anticolinérgicos o agentes que disminuyen la absorción intestinal de nutrientes (inhibidores de la alfa glucosidasa). Si se precisa una rápida absorción (por ejemplo, un analgésico) debe administrarse este agente 1 hora antes o 2 horas después de la administración de pramlintida.

Farmacodinamia

Efectos sobre los niveles de glucemia posprandial

En un estudio realizado por Weyer y colaboradores en 40 pacientes con DBT1 se agregó pramlintida a un régimen regular de insulina (n = 19) o a un régimen de insulina lispro (n = 21). Los sujetos recibieron, separados por 5 días, 1 de los 5 tratamientos: inyección subcutánea de pramlintida 60 µg a los -15, 0, 15 o 30 minutos o placebo a los -15 minutos en relación con el desayuno estándar. En ambos grupos, pramlintida se administró a los -15 y 0 minutos, lo que disminuyó el aumento inicial de la glucemia (a 30 y 45 minutos) en comparación con el placebo y con las inyecciones administradas a los 15 y 30 minutos (p < 0.05). El tiempo óptimo de administración de la inyección de pramlintida fue al minuto 0, con una reducción mayor del 100% en la glucemia posprandial coadministrada con la insulina regular y del 75% suministrada junto con la insulina lispro (para ambos, p < 0.001). La dosis de insulina regular para cada una de las 5 comidas fue reducida en un 30%.

Niños con DBT1

En un estudio de fase III (fases A, B y C), Heptulla y colaboradores evaluaron los efectos de pramlintida sobre las concentraciones de glucemia posprandial inmediata y tardía en 11 niños con DBT1 tratados con insulina lispro o aspártica, administrada por vía subcutánea, y 11 niños sanos, sin DBT. Durante la fase A (estudio basal), todos los participantes ingirieron una porción de 360 calorías con 50 g de hidratos de carbono y 22 g de grasa. Antes de los alimentos, los pacientes con DBT recibieron un bolo de insulina (5 U) agregado a la infusión de insulina basal. Durante la fase B (insulina en bolo + pramlintida), se aplicó una inyección preprandial de pramlintida al minuto 0 antes de la comida en dosis de 45 µg para los pacientes que requerían más de 1 U/kg por día de insulina y de 30 µg de pramlintida para aquellos que requerían menos de 1 U/kg por día de insulina. El ABC (0 a 180 minutos) para la glucosa en los pacientes que recibieron el bolo de insulina solamente fue de 500 mg/dl.h, para aquellos que recibieron insulina + pramlintida antes de la comida de 325 mg/dl.h y para el grupo control, de 300 mg/dl.h (p < 0.01 pramlintida + insulina vs. insulina bolo; p < 0.001 bolo de insulina vs. control). En los niños con DBT1, el tratamiento con pramlintida se asoció con reducción significativa de la glucemia posprandial durante las 2 primeras horas, que se mantuvo por 4 horas.

Efecto sobre los niveles de glucagón

Fineman y colaboradores evaluaron el efecto sobre la secreción posprandial de glucagón en pacientes con DBT1 agrupados al azar para recibir inyecciones subcutáneas de pramlintida en dosis de 30 µg, 100 µg o 300 µg, 3 veces al día, o placebo, 30 minutos antes de cada comida, durante 14 días, que continuaron con dosis regulares de insulina. Luego de ingerir una porción con 355 calorías/355 ml, los niveles plasmáticos de glucagón fueron mantenidos en los pacientes que recibieron pramlintida y aumentaron en aquellos asignados a placebo.

Efecto sobre el vaciamiento gástrico

Kong y colaboradores evaluaron el efecto sobre el vaciamiento gástrico de pramlintida en 11 pacientes con DBT1. Los sujetos recibieron su dosis matinal de insulina 30 minutos antes de la comida; 15 minutos después se administró pramlintida en dosis de 30 µg, 60 µg o 90 µg o placebo. Cuatro horas después (240 minutos), los pacientes ingirieron otra comida. La mejoría del vaciamiento gástrico se obtuvo en las 8 horas. La mediana de tiempo de los niveles picos de glucemia en los grupos de 30 µg, 60 µg y 90 µg de pramlintida fue de 111.8, 165.1 y 161.8 minutos, mientras que para el grupo placebo fue de 91.8 minutos. La absorción de un monosacárido activo indicado por la ingesta de la 3-orto-metilglucosa marcada radioactivamente fue prolongada luego de la primera comida en pacientes que recibieron pramlintida en comparación con placebo (p ≤ 0.05). El tiempo₅₀ medio (tiempo para que el 50% de los sólidos radiomarcados se vacíen del estómago) se prolongó significativamente en los pacientes que recibieron pramlintida en comparación con el grupo placebo (p ≤ 0.05). El retardo en el vaciamiento gástrico se produjo en el estómago proximal. Así, los autores sugieren que la demora en el vaciamiento es resultado de la inhibición vagal, con la subsiguiente reducción en las concentraciones polipeptídicas pancreáticas.

Efecto sobre la saciedad y el consumo de alimentos

El estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, conducido por Chapman y colaboradores, evaluó el efecto sobre la saciedad y el consumo de alimentos de 120 µg de pramlintida en una inyección subcutánea seguida inmediatamente (0 minuto) por la ingesta de una comida estandarizada. Fueron evaluados 2 grupos: uno de pacientes con DBT2 (n = 14 e índice de masa corporal [IMC] de 28.9 kg/m²) y otro sin DBT y con obesidad (n = 16 e IMC de 34.4 kg/m²). En el primer grupo, la administración de pramlintida se asoció con reducción del 23% en el consumo total de energía (-202 kcal; p ≤ 0.05 vs. placebo), mientras que en los sujetos obesos sin DBT, la disminución fue del 16% (-170 kcal; p ≤ 0.05 vs. placebo). Debido a que los pacientes que recibieron pramlintida requirieron menor cantidad de alimentos para manifestar sensación de plenitud, se sugiere que el agente ejerce un efecto sobre la saciedad. El mecanismo potencial de este efecto se encuentra en la regulación del hipotálamo (área núcleo/postrema del tracto solitario).

Efecto sobre el estrés oxidativo

Un análisis de 5 estudios cruzados, conducido por Ceriello y colaboradores, determinó si la reducción de los niveles de glucemia posprandial con pramlintida puede disminuir el estrés oxidativo en pacientes con DBT1 que reciben insulina regular. Se administraron 60 µg de pramlintida por vía subcutánea en el minuto 0 o placebo en el minuto -15, en relación con el consumo de un desayuno estándar.

Los marcadores del estrés oxidativo fueron la nitrotirosina -que aumenta durante la hiperglucemia y es un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular-, las lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDLox), que indican la actividad de los radicales libres, y el parámetro antioxidante radical total, que es una medida de la capacidad antioxidante del plasma.

Los pacientes que recibieron pramlintida mostraron una reducción posprandial significativa de nitrotirosina y LDLox en comparación con aquellos tratados sólo con insulina. Los autores señalaron que la administración posprandial de pramlintida reduce el estrés oxidativo al mantener las defensas antioxidantes contra la producción de radicales libres que se produce con la hiperglucemia.

Eficacia clínica

DBT1

Whitehouse y colaboradores, en un estudio multicéntrico, evaluaron el efecto de la administración de pramlintida e insulina sobre la glucemia y el peso. En la fase inicial, de 52 semanas, 480 pacientes recibieron una inyección preprandial de pramlintida en dosis de 30 µg, por vía subcutánea, 1 vez al día, o placebo. En la semana 20, los pacientes del grupo de tratamiento activo, cuya HbA_1c había descendido menos del 1% desde el valor basal, fueron reagrupados para recibir pramlintida en dosis de 30 µg o 60 µg 1 vez al día; aquellos cuya HbA_1c había descendido a más del 1%, continuaron con 30 µg de pramlintida 1 vez al día hasta finalizar el estudio. Los pacientes que completaron las 52 semanas siguieron en una extensión del estudio. Este ensayo fue el primero que examinó los efectos de pramlintida en pacientes con DBT1 durante 2 años. El diseño permitió un incremento en las dosis de 30 µg a 60 µg 1 vez al día en la semana 20 y en la semana 65, basándose en los niveles de HbA_1c. Además, las evaluaciones de la semana 78 indicaron que los pacientes tratados con pramlintida tuvieron tendencia a aumentar de peso.

En 4 estudios previos, el agregado de varias dosis de pramlintida al régimen existente con insulina en pacientes con DBT1 y HbA_1c entre 8% y 9% se asoció con una leve pero significativa reducción en la HbA_1c en comparación con la insulina sola luego de al menos 6 meses de tratamiento.

DBT2

Los efectos a largo plazo de pramlintida sobre la HbA_1c y el peso corporal, durante 1 año, fueron evaluados por Hollander y colaboradores en un estudio multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo. Luego de completar 28 semanas con placebo, los pacientes recibieron una inyección subcutánea de 90 µg de pramlintida 2 veces al día, 120 µg 2 veces al día o 60 µg 3 veces al día o placebo, 15 minutos antes de las comidas principales. Completaron el estudio 348 pacientes. Los que recibieron pramlintida 120 µg 2 veces al día mostraron una reducción sostenida en la HbA_1c en las semanas 26 y 52. El 9.4% de los pacientes en el grupo de 90 µg de pramlintida 2 veces al día y 12.2% de aquellos que recibieron 120 µg de la misma droga 2 veces al día, alcanzaron un valor de HbA_1c menor del 7% en comparación con el 4.1% de los pacientes asignados a placebo. Asimismo, el 42.4% de los pacientes en el grupo pramlintida 90 µg 2 veces al día y el 45.7% de aquellos tratados con 120 µg del mismo agente 2 veces al día alcanzaron un valor de HbA_1c menor del 8% en comparación con el 27.6% del grupo placebo.

La reducción en el peso corporal en la semana 26 fue mayor en el grupo pramlintida en comparación con el placebo. Esta disminución se sostuvo hasta la semana 52 sólo en el grupo pramlintida 120 µg 2 veces al día en comparación con placebo (-1.4 vs. 0.7 kg, respectivamente, p < 0.05). En los pacientes que recibieron pramlintida y aumentaron de peso durante el estudio, las reducciones en la HbA_1c en los grupos pramlintida 90 µg y 120 µg 2 veces al día, corregidas con placebo, fueron del 0.29% y 0.53%, respectivamente. En los pacientes que perdieron peso, las reducciones corregidas con placebo correspondientes fueron del 0.22% y 0.58%.

Según los autores, el agregado de pramlintida a la insulina y/o agentes antihiperglucemiantes en pacientes con DBT2 se asocia con una reducción estadísticamente significativa en la HbA_1c.

Tolerabilidad

Ninguno de los estudios revisados informó acerca de la toxicidad en ningún órgano mayor o cambios clínicos y de laboratorio, signos vitales, parámetros electrocardiográficos o hallazgos físicos. Los eventos adversos más frecuentes fueron náuseas, vómitos y anorexia. Estos síntomas fueron leves a moderados y transitorios (aparecieron dentro de las primeras 4 a 8 semanas de tratamiento).

En pacientes con DBT1, la tasa de hipoglucemia fue mayor en los grupos tratados con pramlintida en comparación con placebo, aunque tendió a disminuir luego de las 4 primeras semanas de tratamiento. La droga en estudio no suprime la secreción de glucagón durante el episodio de hipoglucemia.

Dosis y administración

En los EE.UU., la ampolla inyectable de 5 ml contiene 0.6 mg/ml de pramlintida. Para su administración subcutánea en el área abdominal o en el muslo se utiliza una jeringa de insulina de 100 U (0.3 ml). Debe administrarse inmediatamente antes de cada comida principal (de más de 250 calorías o que contenga más de 30 g de hidratos de carbono) y la dosis debe saltearse si no se consumen alimentos. Está contraindicado en pacientes con diagnóstico confirmado de gastroparesia. Su categoría es C en relación con el embarazo y debe emplearse con precaución en mujeres gestantes.

Lugar en el tratamiento

Los pacientes que parecen beneficiarse más con pramlintida son aquellos con valores de HbA_1c menor del 8% y que necesitan mayor reducción en la glucemia posprandial. Los pacientes deben recibir información sobre la posibilidad de náuseas o eventos hipoglucémicos durante el primer mes de tratamiento.

Direcciones futuras

Algunos aspectos de la pramlintida, como la reducción del estrés oxidativo y su relación con la incidencia de complicaciones de la diabetes, sus efectos a largo plazo sobre el peso, la administración inyectable múltiple por comida, la compatibilidad de un mix con pramlintida y las insulinas de acción rápida en la misma jeringa y la relación costo-beneficio, necesitan mayor clarificación.

Conclusiones

La pramlintida es un análogo equipotente de la amilina que inhibe la secreción del glucagón posprandial y el vaciamiento gástrico, reduce la glucemia posprandial y disminuye el consumo total de energía. En un estudio de 52 semanas de duración en pacientes con DBT1, esta terapia se asoció con reducción del 0.39% en la HbA_1c y de 0.6 kg en el peso corporal. Sus eventos adversos más frecuentes abarcan náuseas, vómitos, anorexia y cuadros de hipoglucemia, que aparecen durante el primer mes de terapia.

 

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología