La Afección Vesicular Temprana Está Asociada con la Enfermedad de Parkinson

• TITULO : La Afección Vesicular Temprana Está Asociada con la Enfermedad de Parkinson
• AUTOR : Pifl C, Rajput A, Hornykiewicz A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Is Parkinson’s Disease a Vesicular Dopamine Storage Disorder? Evidence From a Study in Isolated Synaptic Vesicles of Human and Nonhuman Primate Striatum
• CITA : Journal of Neuroscience 34(24): 8210-8218, Jun 2014
• MICRO : Las vesículas sinápticas aisladas de los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan un defecto relacionado con el transporte de dopamina. Dicho defecto constituiría un trastorno temprano y favorecería la aparición de la enfermedad.

Introducción y objetivos

Hasta el momento se desconoce la causa de la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP). Durante las últimas décadas se propuso la participación de un sistema defectuoso de transporte vesicular de dopamina que desencadena una «cascada tóxica».

El transportador vesicular de monoaminas VMAT2 se ubica en las membranas de las vesículas sinápticas y participa en la neurotransmisión y en la neuroprotección. En las terminales sinápticas dopaminérgicas interviene en el almacenamiento de la dopamina citoplasmática dentro de las vesículas para ser liberada en la hendidura sináptica. La translocación activa a través del transportador genera la concentración del neurotransmisor. A su vez, la acción de VMAT2 mantiene una concentración baja de dopamina libre en el citosol, lo cual tiene un efecto neuroprotector. El fracaso de la acumulación de dopamina en las vesículas resulta en el aumento del nivel de especies reactivas citotóxicas derivadas del neurotransmisor.

El bloqueo experimental de VMAT2 mediante la administración de tetrabenazina disminuye la actividad y la cantidad de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra. En el tejido cerebral de los pacientes con EP puede medirse la unión estriatal de dihidrotetrabenazina (DTBZ) como indicador del nivel de VMAT. De acuerdo con lo observado, existe un almacenamiento defectuoso de dopamina caracterizado por menos moléculas en cada vesícula. Estos resultados coinciden con lo informado en otros estudios.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la naturaleza del defecto primario de la función del transportador dopaminérgico VMAT2. Dicha evaluación se realizó en forma directa en vesículas sinápticas aisladas del estriado de pacientes con EP. Los autores sugieren que dicho defecto constituye una anormalidad temprana que promueve la degeneración de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales y la progresión de la enfermedad.

Materiales y Métodos

El estudio se llevó a cabo en tejido cerebral obtenido durante la autopsia de seis pacientes con EP confirmada y de cuatro individuos sin enfermedades neurológicas o psiquiátricas, que conformaron el grupo control. La edad de los pacientes no difirió significativamente entre ambos grupos. También se utilizaron muestras de putamen obtenidas de monos macacos macho que habían sido tratados con 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) con el fin de inducir neurodegeneración y lograr un estado estable de parkinsonismo.

La preparación de las vesículas sinápticas tuvo lugar en muestras de tejido estriatal humano en las cuales se midieron los niveles de dopamina y ácido homovanílico (HVA). Luego se analizó la captación vesicular ante diferentes concentraciones de dopamina, el eflujo vesicular y la unión de la [3H]DTBZ. La medición del gradiente de proteínas tuvo lugar en vesículas aisladas de tejido putaminal. Finalmente, para valorar la concentración de dopamina, serotonina, HVA y ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) se utilizó cromatografía líquida de alta resolución con detección electroquímica.

Resultados

La evaluación de la captación vesicular de dopamina en tejido proveniente de pacientes con EP indicó un proceso sensible a la reserpina y dependiente de ATP. Además, la captación fue mucho más elevada en el putamen en comparación con el tálamo. Los pacientes con EP presentaron una disminución del 87% de la captación vesicular de dopamina en el caudado en comparación con el grupo control.

La evaluación de la captación de dopamina en las vesículas sinápticas del caudado fue un 87% inferior en el grupo de pacientes con EP en comparación con el grupo control. Al considerar la cantidad de moléculas de dopamina transportadas por unidad de tiempo por cada sitio VMAT2, la disminución observada en presencia de EP fue del 53%. El eflujo de dopamina desde las vesículas sinápticas fue menor en presencia de EP en comparación con el grupo control. La evaluación del tejido putaminal mediante un segundo experimento indicó una disminución acentuada de la captación absoluta de dopamina y de la unión de la [3H]DTBZ, sin afección de la retención de la dopamina en las vesículas de los pacientes con EP.

La administración de MPTP a los monos generó una disminución del 92% de la captación de dopamina en los preparados de putamen. No obstante, al considerar la disminución de la unión de [3H]DTBZ, la captación no difirió significativamente en comparación con el grupo control. La evaluación de la dopamina y sus metabolitos en el putamen indicó una disminución significativa tanto en seres humanos como en monos tratados con MPTP. Asimismo, se observó una reducción del nivel de HVA y DOPAC y un aumento de los índices HVA/DA y DOPAC/DA tanto en pacientes con EP como en monos tratados con MPTP.

La captación de monoaminas a nivel de las vesículas es favorecida por el gradiente de protones que tiene lugar a nivel de la membrana vesicular. De acuerdo con los resultados obtenidos, no se observaron diferencias entre los pacientes con EP y el grupo control en términos de captación vesicular de protones dependiente de ATP.

Discusión

Los resultados obtenidos en el presente estudio permiten indicar la alteración de la capacidad para almacenar la dopamina a nivel de las terminales sinápticas dopaminérgicas estriatales en pacientes con EP. Concretamente, el índice de captación de dopamina disminuyó tanto en el caudado como en el putamen. Además, se observó una disfunción de VMAT2 estriatal de magnitud considerable. Es posible que el déficit de VMAT2 sea suficiente para iniciar cambios similares a los observados en pacientes con EP.

Se propuso que la disminución de la captación en cada sitio de transporte de monoaminas en pacientes con EP puede generarse por la retención de la dopamina dentro de las vesículas. La afección del transporte de dopamina hacia las vesículas sinápticas podría deberse a la alteración de la proteína VMAT2 o a la disminución del gradiente de protones, aunque dicho mecanismo no tuvo lugar en los experimentos efectuados. La disminución de la función de VMAT2 se asocia con un aumento del nivel de dopamina citosólica y con estrés oxidativo y neurodegeneración. Este mecanismo podría estar presente en la etapa preclínica de la EP y disminuir el umbral de neurodegeneración dopaminérgica.

Los resultados obtenidos en otros estudios permiten indicar la existencia de una interacción entre la sinucleína y la VMAT2 con el consiguiente aumento de la formación de complejos integrados por ambas proteínas en las neuronas dopaminérgicas. Esto podría haber generado la disminución de la captación vesicular de dopamina en cada sitio VMAT2 a nivel estriatal. Si se tiene en cuenta que tanto VMAT2 como la sinucleína se expresan a nivel presináptico, es posible que los eventos iniciales de la EP tengan lugar a nivel sináptico.

Conclusión

Las vesículas sinápticas aisladas de los pacientes con EP presentan un defecto relacionado con el transporte de dopamina. Dicho defecto se ubicaría en la proteína VMAT2 y constituiría un trastorno temprano que favorecería la neurodegeneración y la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas a nivel nigroestriatal característica de los pacientes con EP.

Especialidad: Bibliografía - Neurología