La Agmatina es un Neuromodulador Endógeno con Actividad Neuroprotectora y Analgésica

• AUTOR : Halaris A y Plietz J
• TITULO ORIGINAL : Agmatine: Metabolic Pathway and Spectrum of Activity in Brain
• CITA : CNS Drugs 21(11):885-900, 2007
• MICRO : Una de las vías metabólicas de la arginina resulta en la producción de agmatina, un neuromodulador cuyo espectro de actividad incluye la neuroprotección y la analgesia y tiene propiedades ansiolíticas y antidepresivas.

Introducción y Objetivos

Una de las vías metabólicas de la arginina resulta en la producción de un compuesto decarboxilado llamado agmatina. Debido a que posee un grupo guanidino básico, la agmatina tiene propiedades que la diferencian de otras monoaminas, ya que en condiciones fisiológicas se encuentra protonada. La agmatina puede encontrarse en concentraciones bajas en muchos órganos, aunque su concentración en determinadas regiones cerebrales es mayor. La enzima encargada de sintetizarla es la arginina descarboxilasa (ADC). La agmatina se almacena en vesículas sinápticas en el cerebro y la medula espinal. Luego de la despolarización de la membrana, es liberada y actúa sobre receptores transmembrana. Se propuso que tiene un efecto anticonvulsivante, antineurotóxico y antidepresivo.

La agmatina fue descubierta en tejido cerebral de mamíferos en 1994 y surgió como neurotransmisor candidato con acción sobre receptores imidazolínicos. Si bien su importancia fue cuestionada rápidamente, aparecieron interpretaciones y metodologías nuevas que acarrearon el descubrimiento de otras de sus características. En la actualidad es sabido que la agmatina actúa sobre otros receptores además de los imidazolínicos, como los alfa2 adrenérgicos y los glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA), e inhibe de manera irreversible a la óxido nítrico sintetasa (NOS) neuronal. Su concentración aumenta en presencia de estresores o traumatismos cerebrales, que inducen su síntesis por parte de las neuronas y los astrocitos.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la importancia de la agmatina en el campo de la psiquiatría. Se propone que puede funcionar como neuromodulador o neurotransmisor y alivia el estrés mental. Los trastornos relacionados con el estrés son prevalentes, por lo que son necesarios tratamientos adicionales, y la agmatina podría ser de utilidad como agente farmacoterapéutico.

Metabolismo de la agmatina

En plantas y bacterias, la agmatina es un intermediario metabólico en la biosíntesis de poliaminas. El descubrimiento y la caracterización de la forma humana de la ADC permitió su detección en el tejido cerebral hipotalámico, cortical, medular y del locus coeruleus de las ratas. En la actualidad es sabido que existe un transportador específico de la agmatina que permite su ingreso a las células de los mamíferos. La acción de la agmatinasa sobre la agmatina genera putrescina, una poliamina prototípica. No obstante, en algunos tejidos como el hígado, la agmatina puede ser metabolizada por la diaminooxidasa y convertida en ácido guanido-butanoico, que es excretado rápidamente. Las enzimas cerebrales ADC y agmatinasa son las principales involucradas en la vía biosintética de la agmatina.

Los receptores y las enzimas que interactúan con la agmatina son numerosos y se encuentran distribuidos en varias regiones cerebrales; en consecuencia, la vía de la agmatina afectaría numerosos sistemas. Existen datos que indican que la agmatina tiene un papel neuroprotector: por ejemplo, inhibe y disminuye el nivel de NOS inducible (NOSi). Dado que los niveles elevados de NO son proinflamatorios, la inhibición de la NOSi tendría un efecto antiinflamatorio. Además, la agmatina cumpliría un papel como neurotransmisor y actuaría sobre los receptores mencionados con anterioridad. En estudios efectuados en ratas, la administración extracelular de agmatina es neuroprotectora, ya que reduce la liberación de glutamato durante las crisis convulsivas.

A pesar del potencial terapéutico de la agmatina, su investigación se ve limitada por la falta de herramientas farmacológicas adecuadas, su vida media breve limita su detección mediante métodos convencionales y, por último, el espectro de unión a receptores obstaculiza su estudio. Estos obstáculos deben ser tenidos en cuenta a la hora de evaluar el concepto de transmisión agmatinérgica.

Transmisión agmatinérgica

La agmatina puede considerarse un neurotransmisor, dado que es sintetizada, almacenada en vesículas, liberada por la despolarización dependiente del calcio, recaptada, inactivada por una enzima específica llamada agmatinasa y se une a receptores de alta afinidad ubicados en la superficie celular. Además, funciona como neuromodulador de receptores en nervios periféricos y centrales. Se desconoce si posee receptores propios y si actúa a nivel presináptico o postsináptico.

En el hipotálamo, la ADC se encuentra en concentraciones dobles o triples en comparación con otras regiones cerebrales. Allí, la agmatina se libera como cotransmisor de la vasopresina y la oxitocina. También se halló agmatina en células gliales endocrinas y endoteliales cerebrales. La ADC puede encontrarse en astrocitos y otros tipos celulares. Debido a estos hallazgos surgió el concepto de sistema de transmisión agmatinérgica.

La agmatina actúa sobre diferentes tipos de receptores: en primer lugar, se menciona el efecto inhibitorio de la agmatina sobre los canales gatillados por ligando, como los receptores nicotínicos, serotonérgicos 5-HT3 y NMDA. Como ya se mencionó, la agmatina se une a los receptores imidazolínicos y alfa2 adrenérgicos con afinidad alta y moderada, respectivamente. La agmatina también tiene un efecto secretágogo y facilita la liberación de catecolaminas, insulina y hormona liberadora de gonadotropinas por parte de las células adrenales, pancreáticas e hipotalámicas, en igual orden. Además, inhibe la liberación de noradrenalina y disminuye los niveles extracelulares de glutamato durante las crisis convulsivas inducidas en ratas. Es decir, afecta de manera indirecta otros sistemas de neurotransmisión, ya que modula la liberación de otros neurotransmisores. Por último, debe mencionarse el efecto modulador de la agmatina sobre la síntesis de NO mediante la inhibición irreversible de la NOS.

Agmatina endógena: mecanismos reguladores subyacentes a sus efectos positivos

El papel neuromodulador de la agmatina endógena indica que su concentración debe ser regulada con precisión. Es sabido que los estresores afectan transitoriamente los niveles de agmatina debido a su efecto sobre el metabolismo de las poliaminas. Esto se observa en diferentes tejidos y en presencia de estresores de naturaleza variada; además, desempeñaría un papel respecto de la supervivencia celular, ya que las poliaminas son fundamentales para el crecimiento de la célula. El estrés grave y crónico puede provocar la acumulación cerebral de poliaminas, en tanto que la inhibición crónica de la síntesis de poliaminas causa alteración de la respuesta emocional al estrés. El tratamiento crónico con litio puede inhibir la respuesta de las poliaminas al estrés, cuya afección se relacionó con la aparición de trastornos del estado de ánimo.

De acuerdo con lo hallado en estudios recientes, el nivel de ADC puede disminuir o aumentar en respuesta a diferentes factores, como la administración de interleuquina 10 y el factor transformador del crecimiento beta, respectivamente. A su vez, los efectos sobre la ADC resultan en una modificación del nivel de agmatina. En modelos murinos de hipoxia-isquemia se observó un aumento de 2 a 3 veces del nivel de agmatina endógena cerebral. La exposición a la morfina resulta en una disminución significativa del nivel de agmatina endógena y de la actividad de la ADC, por lo que se sugiere que los opioides disminuyen el nivel de agmatina endógena.

Según la hipótesis del péndulo propuesta por Satriano y col., la capacidad de regulación positiva o negativa de la ADC genera una variedad de efectos en los tejidos periféricos. En caso de trauma, la NOSi es activada debido a la presencia de niveles bajos de agmatina, lo que provoca un aumento rápido del nivel de NO que genera vasodilatación y activación de los mecanismos de defensa. No obstante, el tejido debe limitar su aumento para evitar la neurotoxicidad. El incremento del nivel de ADC y agmatina luego de unas horas controlaría este proceso mediante la inhibición de la NOSi, la disminución de la liberación de glutamato y el bloqueo de los receptores NMDA. El mismo concepto puede aplicarse al tejido cerebral, ya que la ADC cerebral se encuentra regulada por el estrés y el trauma.

Posibles efectos terapéuticos de la agmatina

En estudios efectuados en animales se observó que la administración intratecal o sistémica de agmatina disminuye la pérdida neuronal producida por exocitosis o isquemia. También se halló que, en caso de inflamación, la inyección intraperitoneal de agmatina suprime el aumento de nitritos en el tejido cerebral, lo que resulta en la disminución del daño cerebral. El efecto neuroprotector de la agmatina se debería a la inhibición de la NOSi y al bloqueo de los receptores NMDA y de los canales de calcio dependientes del voltaje. En consecuencia, se propone la utilidad de la agmatina en caso de trauma cerebral.

El papel de este agente respecto de la analgesia y la prevención de la tolerancia a la morfina se evaluó en diferentes estudios. Por ejemplo, en modelos experimentales se observó que la administración intratecal o intraperitoneal de agmatina alivia el dolor; también se informó su efecto positivo en caso de dolor neuropático. Además, la administración de agmatina para aliviar el dolor inhibiría la aparición de tolerancia a la morfina de un modo dependiente de la dosis. Si bien un estudio señaló que la agmatina previene la adicción a opioides, en otro trabajo se hallaron resultados desfavorables al respecto. Son necesarios estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas.

En un ensayo llevado a cabo en ratas se halló que la administración subcutánea de morfina seguida de la inyección intraperitoneal de agmatina atenúa los signos de abstinencia ante la administración de naloxona. Otros estudios hallaron una atenuación similar de los síntomas de abstinencia de etanol; en consecuencia, se propone que la agmatina disminuiría los síntomas de abstinencia a diferentes drogas de un modo dependiente de la dosis. Este efecto se verificó en ausencia de efectos adversos notorios, al menos en modelos animales.

En un estudio efectuado mediante un paradigma de miedo contextual aplicado en ratas se informó que la administración de agmatina disminuye la sintomatología característica del miedo. También se propuso que tiene un efecto antidepresivo al ser administrada por vía intraperitoneal a ratas sometidas a un modelo de estrés. Lo mismo se observó mediante la administración intracerebroventricular del compuesto. La agmatina también fue estudiada mediante un paradigma de ansiedad: como resultado se halló un efecto de potencia similar a las benzodiazepinas. Respecto del mecanismo de acción de tipo antidepresivo, se informó que potencia el efecto supresor de la inmovilidad de la imipramina. El efecto de la agmatina sobre la conducta estaría mediado por los receptores alfa2 adrenérgicos o serotonérgicos 5-HT1A. También se propuso que el efecto antidepresivo de la agmatina se relaciona con los receptores opioides tipo µ y delta. Una característica inusual de la agmatina es que resulta eficaz tanto en modelos de depresión como en aquellos de ansiedad, sin afectar la capacidad de movimiento de los animales.

Respecto del efecto de la agmatina en pacientes con depresión mayor, los estudios son muy escasos. En pacientes depresivos sin antecedente de tratamiento farmacológico se halló que el nivel de agmatina en plasma era un 84% superior en comparación con lo observado en controles sanos. No obstante, este hallazgo no se corroboró en un estudio de seguimiento. Dado que la depresión se relaciona con el estrés, el aumento del nivel de agmatina puede indicar su participación en la respuesta al estrés. Es posible que los niveles plasmáticos no reflejen los niveles cerebrales de agmatina. En un estudio posterior se observó que la administración de venlafaxina o bupropión se asocia con la disminución del nivel plasmático de agmatina. Es posible que ésta refleje un mecanismo homeostático de alivio ante el estrés psicológico. Son necesarios estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas.

Empleo clínico de la agmatina

Dado que es un compuesto natural, la realización de estudios clínicos y el análisis de su papel como suplemento dietario en caso de depresión o ansiedad parece coherente. No obstante, el nivel de agmatina endógena podría estar regulado de manera precisa, como el caso de la arginina; entonces, el efecto del consumo de agmatina exógena diferiría según el nivel endógeno del compuesto. Además, el proceso de eliminación de la agmatina es complejo y resulta en la producción de urea, un agente tóxico.

En estudios efectuados en animales se observó que la dosis terapéutica de la agmatina es baja; en este caso, la generación de urea no sería significativa, aunque el aumento de la dosis podría resultar problemático debido a la generación excesiva. Además, el metabolismo periférico rápido de la agmatina afectaría el alcance del estado estacionario. De acuerdo con esto, el empleo de agmatina a largo plazo puede resultar problemático. También se informó que la combinación de una concentración elevada de agmatina y de potasio resulta tóxica para las neuronas granulares del cerebelo debido a la liberación de glutamato. En consecuencia, si bien la agmatina sería útil para el tratamiento de diferentes trastornos relacionados con el estrés, su administración resultaría problemática debido a que posee una ventana terapéutica estrecha. Por este motivo, los autores investigan la creación de un inhibidor específico de la agmatinasa, que sería más útil como antidepresivo y ansiolítico en comparación con la agmatina. Según los datos disponibles hasta el momento, la piperazina carboxamidina cumpliría los requisitos para ser un inhibidor selectivo de la agmatinasa. Es necesario efectuar estudios adicionales para esclarecer el papel de éste y otros compuestos.

Conclusión

La agmatina es un neuromodulador cuyo espectro de actividad incluye la neuroprotección y la analgesia. En estudios efectuados en animales, tiene propiedades ansiolíticas y antidepresivas. Según datos preliminares, los pacientes con depresión presentan aumento del nivel plasmático de agmatina durante los episodios agudos y disminución de este nivel luego del tratamiento eficaz. Es necesario efectuar estudios clínicos para demostrar la eficacia y seguridad de la agmatina como agente terapéutico y evaluar la creación de un inhibidor de la agmatinasa.

Especialidad: Bibliografía - Neurología