La Angiogénesis como Predictor de Morbilidad Posquirúrgica en Pacientes con Hipertensión Pulmonar Tromboembólica Crónica

• TITULO : La Angiogénesis como Predictor de Morbilidad Posquirúrgica en Pacientes con Hipertensión Pulmonar Tromboembólica Crónica
• AUTOR : Quarck R, Wynants M, Delcroix M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :  Contribution of Inflammation and Impaired Angiogenesis to the Pathobiology of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension
• CITA :  European Respiratory Journal 46(2): 431-443, Ago 2015
• MICRO : Se caracterizan por métodos histológicos e inmunohistoquímicos cuatro tipos de lesión presentes en la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica: formación neointimal, lesiones ateroescleróticas, lesiones trombóticas y regiones recanalizadas.

Introducción y Objetivos

La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTC) es una patología caracterizada por la obstrucción de las arterias pulmonares debido a la estenosis fibrosa y la presencia de trombos a causa de una embolia pulmonar, que provoca aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP), hipertensión pulmonar e insuficiencia cardíaca derecha. El tratamiento de elección es eliminar la obstrucción mediante una endarterectomía pulmonar.

Se ha estudiado la histología y el contenido celular de material vascular pulmonar de pacientes con HPTC sometidos a ese procedimiento, lo que ha llevado a una clasificación basada en la observación macroscópica de trombos recientes y tejido fibrótico a niveles distales o proximales de la arteria. Se han caracterizado histológicamente numerosos elementos, como placas fibrosas, angiogénesis, placas ateromatosas, trombos, inflamación, calcificación, trombos e infiltración de macrófagos y linfocitos, aunque los elementos celulares no se conocen bien.

La inflamación sistémica también parece cumplir un papel en el desarrollo de la HPTC, según las investigaciones recientes, debido al aumento de la prevalencia de enfermedades inflamatorias en estos pacientes y de la concentración plasmática de marcadores, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), la proteína C-reactiva (CRP) y las interleuquinas (IL) 1-beta, 4, 8 y 10. El incremento de la RVP está relacionado con un aumento en el ligando de quimioquinas CC (CCL)-2, tanto en el plasma como en las arterias pulmonares, y CCL3 se ha hallado en biopsias pulmonares de pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP). Los pacientes con HPTC también presentan mayor expresión del factor de adhesión intercelular 1 y de los marcadores de remodelación tisular, como las metaloproteinasas de la matriz (MMP) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Este último factor tendría un papel en la angiogénesis defectuosa observada en la HPTC, junto con el factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF). Se ha demostrado que estas moléculas cumplen una función en la recanalización y organización de trombos venosos en modelos con animales.

El objetivo de este trabajo fue demostrar el papel de la inflamación y la angiogénesis en la fisiopatología de la HPTC, con la evaluación de los caracteres histológicos, histomorfométricos, bioquímicos y celulares de lesiones extraídas de pacientes sometidos a una endarterectomía pulmonar.

Metodología

Se tomaron muestras de 52 pacientes con un diagnóstico compatible con HPTC, los cuales fueron sometidos a una endarterectomía pulmonar entre 2004 y 2009 en el Hospital Universitario de Leuven. El comité de ética del hospital evaluó el protocolo de investigación. Todos los pacientes dieron el consentimiento informado por escrito.

Todos los parámetros se analizaron con las técnicas histológicas, inmunohistoquímicas y bioquímicas convencionales.

Resultados

De los 52 pacientes estudiados, el 77% tenían antecedentes de tromboembolia venosa aguda (TVA). Todos, luego de la endarterecteomía, presentaron un descenso de la presión arterial pulmonar media y la RVP, acompañado de un aumento del índice cardíaco. El 8% de los pacientes había recibido previamente tratamiento farmacológico contra la HAP y 23% empezaron el tratamiento después de la operación.

Doce pacientes murieron durante el período de observación posquirúrgico, 6 de ellos en el hospital. Todos tenían HAP persistente. No se registraron muertes en los pacientes hemodinámicamente compensados.

Se observaron 4 tipos de lesión, que podían o no ser concomitantes en el mismo paciente: formación neointimal, lesiones ateroscleróticas, lesiones trombóticas y regiones recanalizadas. La neoíntima se caracterizó por la presencia de células positivas a la alfa-actina de músculo liso (CPA). En las lesiones trombóticas se evidenciaron principalmente trombos organizados y las regiones canalizadas presentaron neovascularización. En los pacientes que recibieron tratamiento contra la HAP antes de la cirugía, disminuyó la prevalencia de lesiones trombóticas, pero aumentó la de las ateroscleróticas.

Las lesiones se clasificaron de acuerdo con los criterios macroscópicos de Jameson y colaboradores. Los trombos murales estaban presentes principalmente en el material de tipo I, en tanto que la neoíntima fue más frecuente en el tipo II, junto con las regiones recanalizadas. Esta última lesión presentó, además, una monocapa endotelial. Se evaluó la finalización de la endarterectomía pulmonar sobre la base del número de colas trombóticas presentes, y fue similar en los pacientes con HAP persistente o normalizada.

Las regiones canalizadas y las lesiones trombóticas tuvieron la mayor cantidad de neovasculatura y todos los pacientes presentaron angiogénesis temprana. Se demostró, además, que la angiogénesis total y la tardía son predictores de la supervivencia, comienzo de tratamiento médico y HAP persistente posendarterectomía pulmonar.

Las CPA estuvieron presentes en todos los tipos de lesión, y como neovasculatura en las regiones recanalizadas. Los pacientes con HAP persistente tuvieron menor cantidad de CPA y menor cantidad de vasos formados.

En las lesiones trombóticas y ateroescleróticas hubo mayor acumulación de células inflamatorias, con los linfocitos B localizados en la profundidad de la lesión, macrófagos y linfocitos T distribuidos transmuralmente, y neutrófilos en la superficie de la lesión cerca de la luz residual. En los pacientes con antecedentes claros de TVA se observó mayor cantidad de macrófagos que en aquellos sin este antecedente.

Entre los marcadores inflamatorios, los niveles plasmáticos de CRP, proteína de quimiotaxis de monocitos (MCP)-1, proteína inflamatoria de macrófagos (MIP)1-alfa se encontraron aumentados respecto de los observados en controles sanos, en tanto que no hubo diferencias significativas entre los niveles de IL-1-beta e IL-6.

Discusión y Conclusiones

En este trabajo se analizaron 4 tipos principales de lesiones provocadas por la HPTC: neoíntima, trombótica, ateroesclerótica y recanalizaciones. En todas hubo angiogénesis, acumulación de CPA y de células inflamatorias, y aumento de los mediadores de la inflamación, con una relación entre el proceso local y el sistémico.

En las lesiones recanalizadas se observó un predominio de la neovascularización, aunque este fenómeno fue menos notorio en los pacientes con HAP posoperatoria. Al igual que en otros trabajos previos, se encontraron trombos organizados, íntima fibroproliferativa con ateromas e inflamación en el material recolectado durante la endarterectomía pulmonar.

Los coágulos fibrosos recientes fueron muy raros. Esto podría atribuirse al criterio del patólogo examinador o a la terapia con anticoagulantes durante los 3 meses anteriores a la operación.

Estos resultados sugieren, además, que las lesiones de la neoíntima y trombóticas se diferencian en el contenido de células inflamatorias y la angiogénesis. Estos parámetros también permiten diferenciar el engrosamiento de la neoíntima con las lesiones ateroescleróticas; en la primera situación hay fibras de colágeno, hendiduras de colesterol y acumulación de células inflamatorias, en tanto que en la segunda hay deposición de colágeno y fibras de elastina, con células CPA derivadas de músculo liso o células progenitoras circulantes que migran del medio.

Se observó una infiltración de células inflamatorias, principalmente en las lesiones ateroescleróticas y trombóticas, en tanto que los infiltrados de lesiones de la íntima y las recanalizaciones casi no presentaron este tipo de células. Esta situación da idea de una distribución diferencial de citoquinas y quimioquinas. Los macrófagos, los linfocitos T y los neutrófilos son comunes a todas las lesiones, pero los linfocitos T se encuentran casi exclusivamente en las trombóticas. Los neutrófilos se acumularon en la superficie, cerca de la luz, en tanto que los macrófagos y los linfocitos T tuvieron una localización transmural. Los linfocitos B se ubicaron principalmente en la lámina elástica interna y en la media. Dado que la HPTC es una lesión crónica, la presencia de los neutrófilos fue inesperada, ya que actúan principalmente en las inflamaciones agudas.

Respecto de los marcadores de la inflamación, CRP y MMP-9 se asocian con una acumulación local de macrófagos y neutrófilos, y las situaciones que potencian el daño inflamatorio, como la infección bacteriana, agravarían la HPTC.

La CRP estimula la activación de los leucocitos y previene la quimiotaxis de los neutrófilos, lo que explicaría la presencia de estas células en la superficie de la lesión. También induce la producción de MMP-9 en los macrófagos.

Las regiones recanalizadas observadas en el 60% de los pacientes presentaron material fibroso, células de músculo liso, colágeno, elastina y neoangiogénesis. Una característica principal de esta lesión es la neovascularización con presencia de células CPA y células endoteliales CD31 positivas, aunque también se observó en las lesiones trombóticas.

La recanalización es un proceso fisiológico involucrado en la resolución de trombos y los factores VEGF y bFGF cumplen un papel fundamental en la angiogénesis necesaria. También involucra la migración de diversos tipos celulares. Estos resultados indican que una baja angiogénesis predice un resultado adverso en la resolución de la HPTC, con menos neovascularización y material fibrotrombótico más abundante y menos canalizado, lo que podría generar hipertensión pulmonar posquirúrgica.

Una angiogénesis pulmonar mejorada sería responsable de la permeabilidad parcial del material obstructivo con preservación del lecho vascular. Otros autores han propuesto que las plaquetas y las células endoteliales contribuirían a la remodelación vascular liberando factores proliferativos o antiapoptóticos, y que una angiogénesis defectuosa retrasaría la resolución del trombo.

Este estudio se vio limitado por la escasa cantidad de cirugías, la alta mortalidad y la HAP posoperatoria informada.

En conclusión, a pesar del carácter descriptivo del estudio, se encontró una asociación entre la inflamación local y la crónica, y los marcadores inflamatorios elevados en los estadios avanzados de esta patología, lo que permite suponer que la inflamación crónica desempeña un papel en la patogenia de la HPTC. Además, la angiogénesis se muestra como un potencial predictor de la HAP posterior a una endarterectomía pulmonar.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología