La Aplicación Tópica de Antígenos de Melanoma Induce una Fuerte Respuesta Inmunológica Antitumoral

• AUTOR: Seo N, Takigawa M
• TITULO ORIGINAL: The Current Status and Future Direction of Percutaneous Peptide Immunization against Melanoma
• CITA: Journal of Dermatological Science 48(2):77-85, Nov 2007
• MICRO: En modelos animales y en los seres humanos, la aplicación tópica de péptidos asociados con el melanoma en la piel con remoción del estrato córneo, se acompaña de una respuesta inmunológica antitumoral fuerte. Las investigaciones futuras ayudarán a identificar los adyuvantes más eficaces.

Introducción

En los animales y en los seres humanos, las células dendríticas (CD) desempeñan un papel fundamental en la respuesta inmunológica contra tumores, mediada por los linfocitos T citotóxicos (LTC), los linfocitos colaboradores (Th) y las células natural killer (NK). Por este motivo, recientemente se creó una técnica para expandir y lograr la diferenciación in vitro de las CD con el uso de citoquinas y factores de crecimiento. Estas CD, expuestas a antígenos asociados a tumores, podrían mejorar la respuesta antitumoral. Este tipo de «inmunoterapia» con CD específicas de tumor se asoció con resultados alentadores en los primeros trabajos en pacientes con melanoma, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de mama, de ovario y de próstata, entre otros. Sin embargo, la manipulación in vitro de las CD no es un procedimiento sencillo; los principales obstáculos tienen que ver con la compatibilidad HLA (antígeno leucocitario humano) y con la dificultad para obtener grandes cantidades de células a partir de los precursores, en pacientes con cáncer. En esta revisión los autores describen una nueva metodología que consiste en la inmunización con péptidos y la activación de las células de Langerhans (CL).

Estado actual de la inmunoterapia percutánea en melanoma

Aumento de la capacidad de activación de los linfocitos T por las CL en piel con remoción del estrato córneo

Los expertos recuerdan que las CL forman un reservorio de CD inmaduras que se localizan exclusivamente en el epitelio. Estas CL activan preferentemente a los linfocitos nativos CD8+ que se transforman en LTC efectores y de memoria. Por lo tanto, las CL parecen ser buenas candidatas para la inmunoterapia antitumoral.

Cuando se produce una lesión cutánea, por ejemplo la alteración de la capa córnea, las CL se transforman en células presentadoras de antígenos muy eficaces porque expresan más moléculas del sistema de histocompatibilidad y de coestimulación. La interleuquina (IL) 1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), producidos por las células epidérmicas, son citoquinas esenciales en el proceso de activación y de maduración de las CL. Estas citoquinas intervienen en la reparación de la piel y en el mantenimiento de la integridad epidérmica. En modelos animales se observó que aproximadamente el 30% de las CL maduras y activadas migran hacia los ganglios linfáticos.

Las CL de la epidermis de los seres humanos participan activamente en la imprimación o «preparación» de las células T. Las CL de la piel humana expresan grandes cantidades de moléculas de clase I y II del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA) y de antígenos de superficie (CD80, CD83 y CD86) que actúan como moléculas de co PRT estimulación.

Utilización de piel con rotura de la barrera córnea en la inmunoprofilaxis y en la inmunoterapia de melanoma

La aplicación de epítopes específicos de los LTC (por ejemplo, la proteína relacionada con la tirosina) en la piel de ratones con melanoma se acompaña de la aparición de LCT específicos en los ganglios linfáticos. Una nueva aplicación, 2 semanas más tarde, también se asocia con la recuperación de LCT específicos en bazo. Los ratones inmunizados se tornan resistentes a la prueba con células B16 de melanoma, inyectadas por vía subcutánea, a la vez que tienen mayor supervivencia.

La inmunoterapia (IT) percutánea utilizada en ratones puede aplicarse a los seres humanos. Se ha observado que después de la rotura de la barrera cutánea, las CL de la epidermis (funcionalmente maduras) migran hacia los ganglios linfáticos. En pacientes con melanoma en estadio III o estadio IV, la utilización de antígenos asociados con el melanoma y con restricción HLA se asocia con la aparición sistémica de linfocitos T CD8 + específicos, productores de interferón gamma (IFN-gamma). La IT percutánea con péptidos asociados con el melanoma se acompañó de una reducción del tumor en algunos pacientes con melanoma avanzado. El efecto favorable se acompaña de la aparición de LCT en la circulación y en el tumor. En pacientes con melanoma, la aplicación percutánea de péptidos no se asocia con toxicidad local, sistémica ni con reacción autoinmunitaria, con excepción de vitiligo.

Aplicaciones futuras de la IT percutánea en el melanoma

Nueva estrategia para una inmunización percutánea más eficaz contra el melanoma

Los corticoides, la ciclosporina, los retinoides y los péptidos neurales son algunos de los agentes que modifican la respuesta inmunológica de la piel. Por ello es razonable suponer que la aplicación de péptidos asociados con el melanoma en combinación con inmunomoduladores farmacológicos e inmunológicos podría inducir una mayor regresión del tumor. En este contexto, la IL-12 y el TNF-alfa (que participan en la maduración de las CL) son posibles adyuvantes para combinar con la IT con péptidos específicos. Ciertas proteínas del virus de la hepatitis B y del virus de la influenza, el ADN bacteriano con residuos CpG y la sustancia P son otras moléculas que incrementan sustancialmente la reacción inflamatoria en asociación con la activación y la maduración de las CL epidérmicas y de las CD en la dermis. Por lo tanto, estas partículas podrían ser utilizadas como adyuvantes para aumentar la eficacia de la IT percutánea en el melanoma. El imiquimod -un fármaco antiviral y antitumoral-, cuando se aplica localmente participa en la activación, maduración y migración de las CL de la epidermis. Así, este agente surge como uno de los adyuvantes más interesantes para la IT percutánea con péptidos del melanoma.

Participación de las células supresoras en la inmunidad antimelanoma

La inmunidad antitumoral incluye mecanismos innatos y adquiridos, tal como sucede en la inmunidad contra las infecciones, en la alergia o en las enfermedades autoinmunitarias. Las células NK, los linfocitos T con un fenotipo colaborador Th1 y los LCT son cruciales en el control antitumoral. Las células NK tradicionales y las del linaje T producen grandes cantidades de IFN-gamma. Esta citoquina participa activamente en la formación de células Th1 y de LCT, en un proceso que depende de las CD. Por el contrario, los linfocitos T con el receptor de células T (TCR gamma-delta) suprimen la actividad NK mediante la interacción celular directa y la secreción de citoquinas supresoras (IL-10 y factor transformador de crecimiento beta [TGF-beta]) durante la respuesta antitumoral innata. La IL-10 producida por estos linfocitos induce la activación de células T reguladoras -Treg/Th3 CD4+CD25+ que suprimen la actividad antitumoral durante la fase de generación de los LCT.

La IL-4, IL-10 y el TGF-beta producidos por los linfocitos T gamma-delta y por las células Th3/Tr1/Treg disminuyen la actividad de las células NK y reducen la capacidad de las CD de inducir la formación de Th1 y LCT. Como consecuencia, las células tumorales crecen más agresivamente. Por lo tanto, la depleción de los linfocitos T con el TCR gamma-delta y la neutralización de las citoquinas producidas por estas células (IL-4, IL-10 y TGF-beta) son algunas de las estrategias que podrían mejorar el tratamiento antitumoral.

Aunque los linfocitos CD4+CD25+ Treg actúan como supresores naturales en la vigilancia sistémica y en la prevención de reacciones autoinmunitarias, las células Treg también suprimen la inmunidad antitumoral mediante la producción de citoquinas supresoras, IL-10 y TGF-beta. La neutralización de estas citoquinas mediante anticuerpos o con antagonistas de sus receptores también representa un método interesante para el tratamiento de los pacientes con cáncer. La expresión del antígeno de linfocitos citotóxicos (CTLA-4) es esencial para la función supresora de las células Treg en la «preparación» de las células T mediada por las CD.

Durante la activación de las células T y las células B se induce la expresión de los receptores de la muerte celular programada (PD-1), uno de los receptores inhibitorios. Se ha observado que la inhibición del PD-1 se asocia con aumento de la respuesta inmune antimelanoma, aunque por el momento se desconocen los mecanismos que intervienen en la relación entre las células Treg y la expresión de PD-1. Sin embargo, la modificación de las señales que surgen de éste podría ser una buena forma de reducir la inmunidad supresora que se observa en los pacientes con melanoma.

Conclusiones y perspectivas

En este artículo, los autores describieron un nuevo protocolo de inmunización que involucra la aplicación de antígenos asociados con el melanoma en la piel comprometida, para que se generen LCT contra el melanoma. La estrategia también podría ser útil en otros tipos de cáncer. La perturbación de la integridad de la piel, un requisito de la IT percutánea, simula el mecanismo natural de activación de las CD que se asocia con la expansión de los LCT, como células efectoras finales. La IT percutánea con antígenos específicos, añaden los autores, también podría ser de ayuda en el tratamiento de las infecciones virales y las causadas por helmintos.

La inducción de una respuesta adecuada de LCT y el beneficio clínico sólo se logran con la inyección repetida de los péptidos correspondientes, una de las principales desventajas del procedimiento, ya que por lo general en los pacientes con melanoma se necesita una respuesta inmunológica protectora rápida. Una manera de solucionar este inconveniente consiste en la utilización de adyuvantes en los sitios de rotura de la barrera cutánea. Algunos de los agentes útiles en este sentido son el TNF-alfa, la IL-12, la subunidad B de la toxina del cólera, la sustancia P y el imiquimod. La administración de estas moléculas con la IT podría incrementar la producción de LCT, con menos inyecciones de antígenos. Otro blanco está representado por las células Treg. De hecho, se ha observado que la depleción de las células Treg naturales mediante la inyección de anticuerpos monoclonales específicos contra el CD25 es eficaz en pacientes con melanoma.

En este artículo, los autores presentaron la eficacia de la IT percutánea con péptidos en pacientes con melanoma avanzado. Cuatro de los pacientes tratados con este procedimiento presentaron una reducción importante del tamaño del tumor, en asociación con la aparición de LCT en la sangre y en los tumores. Por el contrario, la falta de respuesta en un sujeto con metástasis múltiples pudo obedecer a la ausencia de infiltración tumoral con estas células.

Las investigaciones futuras deberán evaluar los mecanismos que intervienen en la migración de los LCT en las lesiones y los defectos de las células T. Los resultados de estudios de este tipo permitirán, sin duda, mejorar la eficacia de la IT percutánea con péptidos, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología - Oncología