La Asociación de Niacina y Simvastatina Mejora los Parámetros del Perfil Lipídico

• AUTOR: Karas RH, Kashyap ML, Davidson MH y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Long-Term Safety and Efficacy of a Combination of Niacin Extended Release and Simvastatin in Patients with Dyslipidemia: OCEANS Study
• CITA: American Journal of Cardiovascular Drugs 8(2):69-81, 2008
• MICRO: El agregado de niacina de liberación extendida al tratamiento con simvastatina, en pacientes con dislipidemia, resultó seguro y eficaz. Los beneficios sobre el perfil lipídico superan a los obtenidos con el uso de la simvastatina sola.

Introducción

La normalización de los niveles séricos de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) reduce la incidencia de eventos cardiacos fatales y no fatales. Sin embargo, con la utilización de dosis moderadas a altas de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), aún no se ha logrado evitar más de un tercio de los eventos cardiovasculares. La monoterapia con estatinas actúa modestamente sobre el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), en comparación con el uso de niacina (ácido nicotínico) o los derivados del ácido fíbrico. En pacientes con enfermedad coronaria se obtienen beneficios similares, o incluso superiores, cuando se reduce el LDLc y aumenta el HDLc en forma simultánea.

Un trabajo reciente a nivel nacional, llevado a cabo en EE.UU., comunicó que sólo el 67% de los pacientes logra alcanzar niveles normales de LDLc y que apenas un 27% de aquellos de alto riesgo con triglicéridos por encima de 200 mg/dl logran normalizar el LDLc y el HDLc a la vez.

Las pautas del National Cholesterol Education Adult Treatment Program (NCEP ATP III) recomiendan realizar la evaluación del colesterol no HDL (colesterol total menos HDLc), tomándolo como objetivo secundario en pacientes con niveles de triglicéridos superiores a 200 mg/dl. En estos casos se recomienda intensificar el tratamiento reductor de LDLc o combinar niacina o algún derivado del ácido fíbrico a la terapia reductora de LDLc.

El objetivo del presente trabajo fue evaluar la seguridad a largo plazo, la tolerabilidad y la eficacia del uso de niacina de liberación extendida, en combinación con simvastatina, por un período de 8 a 12 semanas.

Métodos

El presente trabajo aleatorizado, de diseño abierto, fue llevado a cabo para evaluar la seguridad y eficacia del uso combinado de niacina de liberación extendida y simvastatina, en pacientes con aumento del colesterol no HDL (dislipidemia mixta), durante un período de seguimiento de 52 semanas.

Se interrumpió todo tratamiento hipolipemiante previo, permitiéndose únicamente una dosis diaria de 40 mg de simvastatina y la dieta recomendada por las guías del NCEP.

Como criterios de inclusión se tomaron los siguientes valores de serología plasmática: triglicéridos inferiores de 500 mg/dl, LDLc inferior de 250 mg/dl, alanino aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) por debajo de 1.3 veces por encima de su valor normal, CPK más de 3 veces por encima de su valor normal y hemoglobina glicosilada por debajo del 9%.

Los criterios principales de exclusión fueron el tratamiento previo con simvastatina > 40 mg diarios y antecedentes de alergia, hipersensibilidad o intolerabilidad a la niacina, estatinas o sus derivados. Se excluyeron además, entre otros, el embarazo, la lactancia, los trastornos de la función renal, gota, hiperuricemia, ulcera péptica y hepatitis.

Los pacientes recibieron una toma diaria de niacina de liberación extendida asociada con simvastatina, por vía oral, en dosis de 500/40 mg durante las semanas 1 a 4; de 1 000/40 mg durante las semanas 5 a 8; de 1 540/40 mg durante las semanas 9 a 12 y finalmente de 2 000/40 mg, hasta finalizar el trabajo.

En ambos grupos se permitió el uso de aspirina, ibuprofeno u otras drogas antiinflamatorias no esteroides, administrados 30 minutos antes de la toma de niacina asociada con simvastatina, con el objeto de prevenir el eritema.

El objetivo principal fue evaluar el perfil de seguridad de la medicación. Dicho objetivo se midió por la incidencia, tipo, frecuencia y gravedad de los efectos adversos secundarios al tratamiento, la necesidad de interrumpirlo debido a eventos adversos, la incidencia de eritema y los resultados de laboratorio.

La eficacia del agregado de niacina al tratamiento con simvastatina se evaluó en forma comparativa por el porcentaje de modificación con respecto a los niveles basales de laboratorio obtenidos con simvastatina sola. En los casos de pacientes sin tratamiento previo con simvastatina la eficacia se evaluó por el porcentaje de cambio de los valores de laboratorio a la semana 24, en comparación con los valores iniciales. Se tomaron muestras de laboratorio en las semanas 4, 8, 12, 24, 32, 40 y 52.

Los niveles de seguridad se evaluaron en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de medicación durante el trabajo. Los valores de eficacia se evaluaron en todos los pacientes con información basal y al menos una visita posterior. Finalmente se realizaron las comparaciones de eficacia entre ambos grupos y se evaluó el porcentaje de pacientes que alcanzaron los niveles objetivos de lípidos.

Resultados

El trabajo se llevó a cabo entre junio de 2004 y junio de 2006. De los 520 pacientes aleatorizados, 11 no tomaron la medicación por lo que 509 fueron finalmente elegibles. Las características demográficas y clínicas basales fueron similares en ambos grupos.

El 95% de los pacientes que completaron el trabajo alcanzaron la dosis máxima prevista. El 82% de los sujetos de ambos grupos cumplió el tratamiento. El promedio de seguimiento fue de 32 semanas.

Un total de 265 participantes finalizaron el estudio (52%) mientras que 244 lo abandonaron, principalmente por efectos adversos aparecidos dentro de las primeras 24 semanas. El eritema fue el efecto adverso más frecuente y el que provocó más interrupciones del tratamiento. Otros efectos adversos obligaron a interrumpir en menos del 2% de los casos.

El 71% de los pacientes presentó por lo menos un episodio de eritema, que en el 92% de los casos fue de intensidad leve a moderada. La evaluación del grupo de pacientes que presentó eritema duramente las primeras 12 semanas y continuó con el tratamiento, mostró que el signo no se repitió durante el seguimiento hasta las 24 semanas.

Otros efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron el prurito, las náuseas y la elevación de la HbA_1c, la CPK y la glucemia.

La incidencia de eventos adversos de gravedad fue del 7.9% (40 pacientes) aunque solamente en 3 casos se estableció su relación con el tratamiento.

Los valores de los lípidos durante el tratamiento con simvastatina fueron similares en las titulaciones de las 8 y 12 semanas. El agregado de niacina en dosis de 2 000 mg/día mejoró cada uno de los parámetros evaluados a las 24 semanas: colesterol no HDL = -27.3%, LDLc = -25.0%, HDLc = +23.9% y triglicéridos = -35.9%, entre otros.

En el grupo de pacientes sin tratamiento previo con simvastatina, la niacina asociada con simvastatina, junto con la dieta, provocó una disminución promedio del 53.0%, 55.9% y 49.5% en los niveles de colesterol no HDL, LDLc y triglicéridos, respectivamente, y un aumento promedio del HDLc del 25.0%.

Discusión

Según los autores, el presente trabajo comprobó la seguridad y eficacia a largo plazo de la combinación de niacina y simvastatina en dosis de 2 000/40 mg/día en una población con riesgo moderado a alto de enfermedad coronaria. El perfil de seguridad de la combinación de drogas fue congruente con el perfil de cada componente en forma individual, sin que se manifestaran alteraciones hepáticas o miopatía a largo plazo.

Un 20% de los pacientes debió interrumpir el tratamiento debido a la aparición de eventos adversos. El eritema que se observó en el 71% de los casos fue de intensidad leve a moderada, lo que obligó a interrumpir el tratamiento en el 7% de los casos. Se observaron, además, cambios discretos en los niveles de glucemia.

El agregado de niacina al tratamiento con simvastatina originó una mejora significativa en el perfil lipídico. Lo mismo se observó en los pacientes que no habían recibido hipolipemiantes previamente.

Estos resultados permiten inferir que en los pacientes con dislipidemia mixta, tanto aquellos sin tratamiento previo como los que respondieron en forma inadecuada a la monoterapia con simvastatina, el tratamiento con niacina asociada con simvastatina mejoraría todos los parámetros del perfil lipídico asociados con mayor riesgo cardiovascular.

La combinación de niacina y estatinas en tabletas separadas ha sido previamente utilizada en otros trabajos clínicos. En el ensayo HATS esta terapéutica demostró que es útil para prevenir la progresión de la aterosclerosis coronaria y reducir los eventos clínicos en aproximadamente el 90% de los casos. El estudio ARBITER informó que en el grupo de pacientes tratado con la combinación de niacina y simvastatina se observó una reducción de la progresión del engrosamiento carotídeo presente en el grupo asignado a simvastatina sola.

Existen diferentes estrategias para maximizar la reducción del riesgo de enfermedad coronaria en pacientes con dislipidemia combinada (mixta). Las alternativas son el aumento de las dosis de estatinas o el agregado de ezetimibe, niacina o ácido fíbrico.

El estudio OCEANS mostró que el tratamiento con niacina asociada con simvastatina puede ser una alternativa válida, ya que el 65% de los pacientes tratados lograron los niveles deseados de perfil lipídico. Ningún otro tratamiento ni combinación de drogas ha logrado un porcentaje similar de mejoría en todos los parámetros simultáneamente.

Las limitaciones del presente trabajo incluyen su diseño abierto, carente de grupo control. A su vez, los resultados no evaluaron la influencia de la combinación de niacina y simvastatina sobre ningún parámetro clínico. El impacto clínico está siendo analizado actualmente en el trabajo AIM-HIGH, diseñado para evaluar los efectos de la combinación de niacina y simvastatina en la reducción de futuros eventos cardiovasculares.

Conclusión

Los autores del presente estudio consideran que la asociación de niacina de liberación extendida y simvastatina, durante un período de 24 a 52 semanas, es bien tolerada y promueve una mejoría significativa en los parámetros del perfil lipídico, que va más allá de los obtenidos con simvastatina sola.

El perfil de seguridad de niacina de liberación extendida en asociación con simvastatina, hasta una dosis máxima de 2 000/40 mg/día, es concordante con la seguridad de cada uno de sus componentes de modo individual.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica