La Atorvastatina en Dosis de 20 mg/día Disminuye la Inflamación de las Placas Ateroescleróticas

• AUTOR : Ishii H, Nishio M, Murohara T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of Atorvastatin 5 and 20 mg/d for Reducing F-18 Fluorodeoxyglucose Uptake in Atherosclerotic Plaques on Positron Emission Tomography/Computed Tomography: A Randomized, Investigator-Blinded, Open-Label, 6-Month Study in Japanese Adults Scheduled for Percutaneous Coronary Intervention
• CITA : Clinical Therapeutics 32(14):2337-2347, Dic 2010
• MICRO : La inflamación de una placa ateroesclerótica contribuye en gran medida a su rotura. El tratamiento con 20 mg/día de atorvastatina reduce la inflamación de la placa, efecto demostrado mediante la aplicación de la tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa.

Introducción

Las placas ateroescleróticas vulnerables a la rotura contienen una gran cantidad de células inflamatorias, sobre todo macrófagos, lo que sugiere que la inflamación se asocia estrechamente con la inestabilidad de la placa. Según los estudios previos, la inflamación vascular comenzaría en una etapa muy temprana de la aterogénesis y desempeñaría un papel importante en la patogenia de la ateroesclerosis.

Si bien la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas) se utiliza como marcador inflamatorio, su concentración es un reflejo del estado inflamatorio sistémico, pero no de la inflamación ateroesclerótica local. En cambio, se ha comprobado que la tomografía por emisión de positrones (TEP) con 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) puede detectar la actividad inflamatoria local en lesiones ateroescleróticas. Esta técnica es una herramienta útil tanto para la detección de la inflamación vascular local en una fase temprana como para la evaluación de la eficacia de un tratamiento farmacológico cuyo efecto disminuye la inflamación.

Se ha informado que la terapia con estatinas reduce el volumen de la placa ateromatosa en pacientes con ateroesclerosis. La atorvastatina en particular reduciría el espesor de la íntima-media carotídea. Existe información que indica que las estatinas, además de reducir el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), tendrían efecto antiinflamatorio y antioxidante.

Con el objetivo de evaluar si la atorvastatina disminuye la inflamación local de las placas ateroescleróticas, en el presente estudio se utilizó un sistema híbrido de obtención de imágenes mediante TEP y tomografía computarizada (TC) a fin de examinar los efectos de 2 dosis distintas de atorvastatina (5 mg/día y 20 mg/día) sobre la captación de 18F-FDG en las placas ateroescleróticas de pacientes con angina estable que fueron sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP).

Pacientes y métodos

El estudio incluyó a pacientes con dislipidemia que iban a ser sometidos a una ICP para el tratamiento de la angina estable y que no habían recibido ningún hipolipemiante (estatinas, fibratos o ácido nicotínico) durante el año anterior a su inclusión en el estudio. Se excluyó a todo paciente mayor de 70 años, con enfermedad infecciosa activa, fiebre, eventos cerebrovasculares previos, síndrome coronario agudo, diabetes, insuficiencia renal o cáncer.

Se trató de un ensayo prospectivo, aleatorizado, abierto y simple ciego. Un día después de la ICP, se realizó TEP/TC a todos los participantes. Se obtuvieron imágenes de la aorta ascendente, desde la válvula aórtica hasta la bifurcación de la arteria braquiocefálica, y de las arterias femorales derecha e izquierda, desde el margen superior de la cabeza femoral hasta el margen superior de la sínfisis pubiana. Asimismo, se calculó el cociente objetivo/fondo (target-to-background ratio, TBR) de las placas ateroescleróticas. Este cociente representa la captación de 18F-FDG por parte de los macrófagos de la pared vascular inflamada.

A continuación, se dividió aleatoriamente a los pacientes en 2 grupos: un grupo recibió 5 mg/día de atorvastatina y el otro recibió 20 mg/día del mismo fármaco, en ambos casos por un lapso de 6 meses. Durante este período, los pacientes concurrieron a una consulta mensual en la que se indagó acerca del cumplimiento del tratamiento, la aparición de efectos adversos y los cambios en la medicación. La TEP/TC se repitió al cabo de los 6 meses de tratamiento. Además, se registraron los cambios producidos en las concentraciones de cLDL modificada por malondialdehído y de PCRas (ambos se consideran marcadores del estrés oxidativo y de la inflamación a nivel sistémico).

Los pacientes fueron instruidos para realizar actividad física, dejar de fumar, restringir la ingesta de grasas y controlar el peso corporal. Durante el estudio, no estaba permitido modificar las dosis de los antianginosos, los antihipertensivos y los antiplaquetarios; en caso de necesitar algún cambio, el paciente debía retirarse del ensayo.

Resultados

Treinta pacientes participaron en el estudio, 15 en cada grupo de tratamiento. El 60% eran varones, con una edad promedio de 54 +/- 11 años, un peso corporal promedio de 65 +/- 12 kg y concentraciones de colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y triglicéridos de 240 +/- 29, 48 +/- 14 y 180 +/- 102 mg/dL, respectivamente. No se observaron diferencias en las características de base entre ambos grupos.

A los 6 meses de tratamiento, se observó una disminución estadísticamente significativa en la concentración sérica de cLDL, tanto en el grupo tratado con 5 mg de atorvastatina como en el que recibió 20 mg. Por su parte, la concentración de cLDL modificada por malondialdehído y la de triglicéridos disminuyeron significativamente en el grupo tratado con 20 mg, pero no en el otro grupo. Asimismo, la concentración de cHDL aumentó sólo en el grupo que recibió 20 mg y no en el que recibió 5 mg. Por último, los valores de PCRas disminuyeron significativamente en ambos grupos.

Al cabo de 6 meses de terapia con atorvastatina, se observó una reducción significativa en el TBR promedio, tanto en la aorta ascendente como en la arteria femoral, con dosis de 20 mg, pero no con dosis de 5 mg. Tanto en la aorta ascendente como en la arteria femoral, la reducción del TBR tuvo una correlación significativa con la disminución de colesterol total, cLDL, cLDL modificada por malondialdehído y PCRas.

En cuanto a la tolerabilidad, 1 paciente del grupo medicado con 5 mg y 2 pacientes del otro grupo sufrieron un solo incremento de alrededor de 2 veces en el valor de las aminotransferasas séricas. Sin embargo, no se observaron efectos adversos musculoesqueléticos o hepáticos específicos, y las aminotransferasas disminuyeron a valores normales sin necesidad de cambiar la dosis de atorvastatina. Por otra parte, no se registraron defunciones por eventos cardiovasculares durante los 6 meses del período de seguimiento.

Discusión

En el presente estudio se hallaron cambios significativos en el TBR con el uso de 20 mg de atorvastatina entre el nivel basal y después de 6 meses de tratamiento. No se obtuvo este resultado cuando se utilizó una dosis de 5 mg. No se observaron diferencias significativas en el cambio de TBR entre ambas dosis.

Dado que el TBR representa la captación de 18F-FDG por parte de los macrófagos de la pared vascular inflamada, la atorvastatina en dosis de 20 mg parece haber atenuado la inflamación arterial en este ensayo. Además, la disminución del TBR se correlacionó con una disminución en la concentración de cLDL modificada por malondialdehído y de PCRas, ambos marcadores del estado sistémico de estrés oxidativo e inflamación.

Un estudio previo informó una atenuación en la inflamación de las placas ateroescleróticas carotídeas después de 3 meses de tratamiento con 20 mg de simvastatina. Sin embargo, a diferencia del presente estudio, los investigadores de aquel ensayo habían sugerido una correlación entre ese resultado y el incremento en la concentración de cHDL, y no una correlación con la disminución en la concentración plasmática de cLDL. En cambio, en el presente trabajo se sugiere que el descenso del TBR se correlacionó con la disminución de la concentración plasmática de cLDL. Se desconoce la razón de esta discrepancia, aunque podría explicarse, en parte, por diferencias en el porcentaje de reducción del cLDL plasmático (que es de alrededor del 35% en el presente estudio y era del 29% en el de la simvastatina). Se ha postulado que existe una relación estrecha entre el efecto de reducción sobre los valores de cLDL y el efecto antiinflamatorio. De hecho, las altas concentraciones de cLDL constituyen el factor de riesgo más importante para la enfermedad coronaria, si bien la disminución de la concentración de cHDL también tendría un papel.

Por otra parte, la elevación de la PCR constituye un factor predictivo independiente para eventos cardiovasculares. Esta proteína activaría el sistema del complemento y promovería la inflamación local, por lo que su reducción sería capaz de atenuar la inflamación vascular local. Se sabe que la atorvastatina reduce la PCR independientemente de su efecto sobre la concentración de cLDL. En el presente estudio, la disminución de la PCRas fue estadísticamente significativa y se correlacionó con la reducción del TBR en las lesiones ateroescleróticas.

La atorvastatina en dosis de 20 mg redujo significativamente la concentración de cLDL modificada por malondialdehído, lo cual tuvo correlación con la disminución del TBR. Aunque se sugiere que este tipo de moléculas estaría involucrado en el proceso aterogénico, aún se necesitan más estudios para definir la importancia de este efecto de la atorvastatina.

No se observaron diferencias significativas en los cambios de TBR entre las 2 dosis de atorvastatina estudiadas. Sin embargo, la dosis de 20 mg se asoció con una reducción significativa del TBR desde su valor basal en cada arteria. De todos modos, se requieren más estudios con muestras más amplias y períodos de intervención más prolongados para dilucidar si existe una relación entre la dosis y la respuesta.

Por último, los autores reconocen algunas limitaciones del estudio, como es el escaso tamaño de la muestra y el hecho de utilizar un diseño que no fue doble ciego; además, mencionan que los criterios de exclusión limitan la posibilidad de extrapolar los resultados a otras poblaciones.

Conclusión

El tratamiento con 20 mg de atorvastatina durante 6 meses se asoció con una disminución significativa del TBR en lesiones ateroescleróticas de la aorta ascendente y de la arteria femoral en la TEP con 18F-FDG en pacientes con dislipidemia que fueron sometidos a una ICP por angina estable. Este resultado no se obtuvo al utilizar una dosis de 5 mg de atorvastatina.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica