La Atorvastatina Mejora la Función del Endotelio Vascular

• AUTOR : Charbonneau F, Anderson T, Genest J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Modulation of Arterial Reactivity Using Amlodipine and Atorvastatin Measured by Ultrasound Examination (MARGAUX)
• CITA : Atherosclerosis 197(1):420-427, Mar 2008
• MICRO : El descenso intensivo del colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad que se logra mediante el tratamiento con atorvastatina se vincula con una notable mejoría de la función endotelial evaluada por la dilatación mediada por el flujo en pacientes normotensos con enfermedad coronaria. El agregado de amlodipina no confiere un beneficio terapéutico adicional.

Introducción

Los agentes antihipertensivos y las estatinas son fármacos ampliamente utilizados en la prevención secundaria de la enfermedad coronaria (EC); estas últimas se asocian con un beneficio particular en la prevención de eventos cardiovasculares. Se ha observado que un descenso importante del colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (LDLc) puede ser particularmente beneficioso en este sentido. Se considera que el efecto favorable de las estatinas tiene que ver, en gran parte, con su acción sobre el endotelio. La disfunción del endotelio se asocia con EC y representa un marcador de la aterosclerosis.

Los bloqueantes de los canales de calcio (BCC) también son protectores vasculares. Por ejemplo, dos estudios mostraron que la amlodipina reduce la progresión de las lesiones de la carótida y la aterosclerosis coronaria, a juzgar por los resultados de la ecografia.

La biodisponibilidad de óxido nítrico (NO) es un factor esencial para mantener la homeostasis vascular. La amlodipina incrementa la actividad de la sintetasa endotelial de NO y aumenta la disponibilidad del NO al inhibir la producción de los radicales libres de oxígeno que reaccionan con el NO. Sin embargo, el efecto de la amlodipina sobre la dilatación vascular dependiente del endotelio en los seres humanos todavía no se estableció con precisión. El Modulation of Arterial Reactivity Using Amlodipine and Atorvastatin Measured by Ultrasound Examination (MARGAUX) es un estudio que tuvo por finalidad evaluar los efectos de la amlodipina sobre la función del endotelio en pacientes normotensos con EC documentada y tratados simultáneamente con atorvastatina, con el objetivo de lograr cifras de LDLc por debajo de los 2.5 mmol/l.

Métodos

Los autores recuerdan que el MARGAUX fue un estudio prospectivo, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo realizado entre 2000 y 2004. Incluyó pacientes de 30 a 75 años asistidos en 9 centros de Canadá. Todos los enfermos presentaban hallazgos de EC, la que se definió como estenosis coronaria de más del 70% en la angiografía, isquemia del miocardio o antecedente de infarto agudo de miocardio (IAM). Se excluyeron los enfermos con una presión arterial igual o inferior a 100/60 mm Hg o igual o superior a los 150/95 mm Hg; también aquellos cuya concentración de LDLc era de menos de 3.2 mmol/l y de triglicéridos igual o por encima de 4.5 mmol/l. Tampoco se estudiaron pacientes con síndromes coronarios agudos, sujetos que hubieran sido sometidos a un procedimiento de revascularización o que hubieran presentado un accidente cerebrovascular en los 3 meses previos, individuos con insuficiencia renal, pacientes con diabetes no controlada y personas con estenosis aórtica grave o con fibrilación auricular crónica. Durante el estudio, los pacientes no pudieron utilizar otros agentes hipolipemiantes o BCC, como tampoco agentes inmunosupresores ni fármacos que interfirieran con la acción de las drogas que serían evaluadas.

Los individuos que recibían previamente al estudio fármacos hipolipemiantes o BCC debieron interrumpir el tratamiento 6 semanas antes (primer período de reposo farmacológico).

Los participantes fueron aleatoriamente asignados a 10 mg diarios de atorvastatina (a simple ciego) y a amlodipina en dosis de 5 mg por día o placebo (a doble ciego). Al mes, la dosis de atorvastatina se incrementó a 80 mg por día (a menos que los niveles de LDLc fueran inferiores a 2.5 mmol/l) y la dosis de amlodipina se duplicó (a menos que los enfermos presentaran presión arterial por debajo de 60/90 mm Hg). Después de 12 meses de tratamiento, los enfermos mantuvieron un período de reposo farmacológico final de 2 meses, durante el cual recibieron placebo.

El parámetro principal de eficacia fue la función del endotelio, valorada con la respuesta vasomotora a la hiperemia en la arteria braquial (dilatación mediada por flujo, DMF). Los niveles séricos de los lípidos y de los marcadores inflamatorios (proteína C reactiva [PCR], activador plasminógeno tisular, molécula de adhesión intercelular soluble [ICAM-1s], molécula de adhesión vascular soluble [VCAM-1s], E selectina soluble y P selectina soluble) fueron medidas secundarias de evaluación. La DMF se valoró con ecografía; en todos los centros se aplicó un protocolo estandarizado según las recomendaciones establecidas por Corretti y colaboradores. Los estudios de imágenes se realizaron antes de la administración sublingual de nitroglicerina y después de ella. Se calcularon los diámetros arteriales como la mediana de 9 imágenes obtenidas durante 60 segundos. Los diámetros máximos luego de la prueba se calcularon como la mediana de 5 determinaciones consecutivas; se consideró la suma de los diámetros mayores entre los 45 y los 120 segundos después que se retiró el manguito de presión. El análisis estadístico se efectuó en la población con intención de tratar (sujetos con la determinación basal y con al menos un estudio posterior a la inclusión en el ensayo).

Resultados

Un total de 144 pacientes de los 207 reclutados recibió la medicación; 134 integraron la población con intención de tratar y 118 completaron el estudio (atorvastatina más amlodipina [AA], n = 55, y atorvastatina más placebo [AP], n = 63). La proporción de individuos con diabetes fue mayor en el grupo AP; en cambio, la presión arterial y el diámetro de la arterial braquial en reposo fueron semejantes en los dos grupos. Al inicio no se registraron diferencias importantes en la concentración de las diferentes fracciones lipídicas, con excepción de los niveles del colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (HDLc), que fueron ligeramente mayores en el grupo de pacientes asignados a los dos fármacos (p = 0.04).

Antes de la investigación, el 91.4% y el 94.5% de los enfermos asignados a AA y a AP, respectivamente, recibía fármacos hipolipemiantes. En igual orden, el 55.7% y el 56.2% estaba medicado con drogas antihipertensivas. Durante la investigación, el 98.6% de los enfermos del grupo AA y el 100% de los pacientes del grupo AP tomaron otros fármacos; los más comunes fueron los antiinflamatorios no esteroides (92.9% y 100% de los casos, respectivamente). El 67.1% de los pacientes asignados a AA y el 71.2% de los enfermos del grupo AP recibió bloqueantes beta adrenérgicos, mientras que el 52.9% y el 61.6%, en igual orden, recibió otros agentes antihipertensivos. Al año, el 70% de los pacientes asignados a AA recibía la dosis máxima de los dos fármacos y el 9% recibía 80 mg diarios de atorvastatina y 5 mg diarios de amlodipina. En el grupo AP, el 74% recibía atorvastatina en dosis de 80 mg por día. La terapia se prolongó durante una mediana de 355.5 días en el grupo AA y de 357.0 días en el grupo AP.

En la población total, la DMF se incrementó de un 7.7% al inicio a un 8.8% a los 12 meses (p < 0.05) y siguió en aumento durante el período de lavado final hasta un 10.2% a los 14 meses (un aumento relativo del 32% en comparación con el placebo, p < 0.0001). Al inicio, la DMF fue ligeramente más alta en los pacientes del grupo AA (8.1%) en comparación con el grupo AP (7.3%); la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.2).

En los pacientes del grupo AP, la DMF aumentó en un 18% (p < 0.05) en el transcurso de los 3 meses de tratamiento; la mejoría persistió hasta el final del estudio, inclusive durante el período final de reposo farmacológico. Por el contrario, la DMF en el grupo AA tendió a descender en los primeros 3 meses (p < 0.01 respecto de los valores de inicio) y fue semejante a los valores basales después de los 12 meses de terapia. A los 14 meses, la DMF aumentó un 36% respecto de los valores de inicio (p ≤ 0.001) y tendió a ser más alta en este grupo respecto del grupo AP (11% en comparación con 9.5%, p = 0.056). La vasodilatación independiente del endotelio no se modificó en ninguno de los grupos, en ningún momento de evaluación.

Los diámetros de la arteria braquial en reposo fueron semejantes en los participantes de los dos grupos al inicio del estudio; sin embargo, a los 12 meses se registró una diferencia sustancial entre ambos, esencialmente atribuible a la reducción en el grupo AP (4.05 mm a 3.84 mm; p < 0.05). Después de los 2 meses finales de reposo farmacológico, los diámetros fueron similares de nuevo. No se observaron correlaciones significativas entre los cambios en la DMF y la concentración de la PCR ni del LDLc.

En la población total se observó una reducción del 50% en los niveles de LDLc (el 81% alcanzó valores por debajo de los 2.5 mmol/l al año de tratamiento), del 43% en la apolipoproteína (apo) B y del 30% en la concentración de triglicéridos (p < 0.0001 en todos los casos). Dichas variables volvieron a los valores normales después de los 2 meses de reposo farmacológico posteriores a la investigación. Al año, los pacientes del grupo AA tuvieron una concentración ligeramente mayor de LDLc, colesterol total y apoB en comparación con los individuos asignados a AP. La presión arterial se redujo a lo largo de ese lapso en los sujetos del grupo AA (p < 0.0001), mientras que no se modificó en los asignados a AP. Los resultados fueron los mismos en los pacientes diabéticos y no diabéticos.

Los niveles de la PCR descendieron un 40% hacia los 12 meses (p < 0.0001); la concentración volvió a los valores iniciales a los dos meses de terminado el tratamiento. Por el contrario, se observó un descenso sostenido de los niveles de la VCAM-1s.

El 50% de los enfermos del grupo AA y el 17.8% de los pacientes del grupo AP presentaron efectos adversos. El más común fue el edema periférico, que se observó en el 22.9% de los enfermos del grupo AA y en el 1.4% de los sujetos del grupo AP. Diez pacientes tratados con AA interrumpieron prematuramente la investigación por eventos adversos relacionados con el tratamiento, una situación que no ocurrió en ninguno de los enfermos del grupo AP. Otros eventos adversos fueron la astenia, las mialgias, los mareos y las erupciones cutáneas.

Discusión

El estudio MARGAUX revela que el tratamiento con atorvastatina se asocia con una reducción sustancial del LDLc, a menos de 2.5 mmol/l, con mejoría de la DMF y con descenso de los marcadores de inflamación. El agregado de amlodipina no mejora aún más la función endotelial.

Los resultados del estudio actual confirman observaciones de investigaciones previas que sugirieron que la terapia con atorvastatina mejora la función endotelial, poco tiempo después de iniciada. A pesar de que la concentración de la PCR se redujo en un 40% al año, no se observó una relación entre la modificación de esta variable y la mejoría de la DMF. Los resultados, por lo tanto, no permiten determinar los mecanismos por los cuales las estatinas mejoran la función del endotelio vascular. Sin embargo, la información en conjunto sugiere que este beneficio es independiente de la acción hipolipemiante.

El agregado de amlodipina no se acompañó de beneficios terapéuticos adicionales, en términos de la mejoría de la función endotelial, al igual que lo sugerido por otros dos estudios. En cambio, dos investigaciones revelaron una mejoría de la función del endotelio en los pacientes hipertensos o hipercolesterolémicos tratados con nifedipina. Sólo los estudios con diseño transversal permitirán establecer conclusiones definitivas al respecto, señalan los autores.

En conclusión, en pacientes con EC y con presión arterial normal, la reducción intensiva de los niveles de LDLc se asocia con efectos favorables sobre el endotelio y sobre los marcadores de la inflamación. Aunque el uso simultáneo de amlodipina no parece conferir un beneficio adicional, se requiere mayor investigación para evaluar este punto, señalan finalmente los autores.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología