La Bivalirudina es una Alternativa Eficaz de Anticoagulación en Pacientes con Riesgo de Trombocitopenia Inducida por Heparina

• AUTOR : Spiess B
• TITULO ORIGINAL : Update on Heparin-Induced Thrombocytopenia and Cardiovascular Interventions
• CITA : Seminars in Hematology 42(Supl. 3):22-27, Jul 2005
• MICRO : Los pacientes que presentan trombocitopenia inducida por heparina deben recibir anticoagulantes alternativos, específicamente inhibidores directos de la trombina.

Limitaciones de la heparina en la cirugía cardíaca

Durante más de 50 años, la anticoagulación en pacientes sometidos a cirugía cardiovascular consistió en la administración de heparina no fraccionada (HNF) con reversión con protamina. De hecho, las HNF en dosis altas reducen los efectos procoagulantes de la derivación cardiopulmonar y del trauma asociado con la cirugía. Sin embargo, aun en las mejores circunstancias se produce activación del sistema hemostático con formación de trombina, activación de plaquetas y formación de fibrina. La revascularización coronaria con injerto sin circulación extracorpórea (OPCAB [off-pump coronary artery bypass grafting]) se asocia con activación del sistema de la coagulación. Este tipo de cirugía, como la que incluye circulación extracorpórea (on-pump), también representa una situación proinflamatoria.

La infusión de HNF, si bien es eficaz, es un evento antinatural que desencadena muchas reacciones negativas en el lecho vascular. Mediante un mecanismo indirecto de acción se une a la antitrombina e inhibe la trombina o el factor Xa. Sin embargo, la mayoría de las moléculas de heparina se une inespecíficamente a proteínas plasmáticas y a superficies celulares, por ejemplo plaquetas, con lo que inducen su activación y agregación. Por su parte, la HNF induce la liberación y depleción de los depósitos de células endoteliales de inhibidor de factor tisular (un anticoagulante natural), con lo que se eleva considerablemente el riesgo de trombosis. Además, la heparina puede aumentar la permeabilidad vascular y el riesgo de sangrado. La unión de la heparina al factor 4 de plaquetas (PF4) se asocia con la formación de complejos inmunogénicos involucrados en la aparición de la trombocitopenia inducida por heparina (TIH).

TIH

La TIH de tipo II o inmunológica es una de las complicaciones más frecuentes del tratamiento con heparina. Los complejos inmunogénicos de heparina-PF4 estimulan la formación de anticuerpos de tipo IgG que se unen y activan a las plaquetas e inducen trombocitopenia y microagregados plaquetarios, cuya consecuencia final es la trombosis extensa, por mecanismos que aún no se comprenden por completo.

De hecho, la TIH no es un trastorno hemorrágico, es una alteración protrombótica asociada con la exposición a HNF o a heparinas de bajo peso molecular. Se acompaña de un riesgo considerablemente elevado de muerte o de tromboembolismo arterial o venoso grave que puede motivar amputación de miembros o insuficiencia de órganos vitales. Por lo general, la trombosis de la TIH es arterial en los pacientes sometidos a cirugía cardíaca pero también puede manifestarse como isquemia de extremidades, oclusión de un injerto, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda.

La frecuencia de formación de anticuerpos H-PF4 en pacientes sometidos a cirugía cardíaca varía entre 25% y 50%. El riesgo es más alto cuando se administra HNF bovina (en comparación con la porcina) o cuando se indica esquema de profilaxis con HNF en el posoperatorio. La frecuencia de TIH después de la cirugía cardíaca es del 1% a 3.4% en los estudios que evaluaron sistemáticamente la presencia de anticuerpos.

Significado clínico de los anticuerpos H-PF4

La presencia de estos anticuerpos parece asociarse con mayor riesgo de TIH y de trombosis asociada; en un estudio en pacientes con síndromes coronarios agudos predijeron mayor riesgo de infarto de miocardio. Asimismo, en una investigación se observó mayor frecuencia de complicaciones trombóticas en sujetos con anticuerpos positivos en comparación con aquellos sin anticuerpos. La incidencia del criterio combinado de análisis que abarcó muerte, infarto de miocardio, angina recurrente, revascularización de urgencia y accidente cerebrovascular fue del 66% en los pacientes seropositivos en comparación con un 44% en sujetos sin anticuerpos. En coincidencia con otro estudio se demostró que la presencia prequirúrgica de anticuerpos H-PF4 se asocia con mayor morbilidad y mortalidad en el período posquirúrgico.

Cirugía cardíaca y TIH posquirúrgica

La TIH se caracteriza clínicamente por trombocitopenia con trombosis o sin ella después de la exposición a HNF o a heparina de bajo peso molecular, confirmada serológicamente por la presencia de anticuerpos H-PF4. Es habitual que, después de la cirugía, el recuento de plaquetas descienda por consumo y hemodilución (trombocitopenia tipo I, no inmunológica), que luego se eleva por la trombocitosis reactiva.

Existen 3 formas de TIH: la característica, la de inicio rápido y la de inicio tardío. La primera se caracteriza por la disminución en el recuento de plaquetas entre el quinto y el décimo días posteriores a la cirugía cardíaca con heparina o en pacientes que recibieron heparina en esquema de profilaxis. La forma rápida por lo general sólo aparece en individuos que ya han estado expuestos a la droga (en el transcurso de los 100 días anteriores) y obedece a la presencia de anticuerpos en la circulación. El autor señala que estos anticuerpos tienen una vida media relativamente corta: la mayoría desaparece en aproximadamente 90 días. Así, la disminución del recuento de plaquetas se produce en forma rápida, por lo general en las primeras 24 horas que siguen a la nueva administración de heparina. En la forma de comienzo tardío, la TIH se inicia días o semanas después que la terapia con heparina se interrumpe.

El alta cada vez más precoz de los pacientes sometidos a cirugía cardiovascular complica el diagnóstico precoz de la TIH. De hecho, señala el experto, no es infrecuente que estos pacientes sean dados de alta entre el cuarto y el sexto días posteriores a la operación. Por ende, en los últimos años ha sido cada vez más frecuente observar sujetos que vuelven al hospital unas semanas después por algún evento trombótico. Sin embargo, en estas circunstancias, el diagnóstico verdadero no es fácil y no es infrecuente que vuelva a indicarse tratamiento con heparina, que complica de manera considerable la evolución.

Algunos grupos consideran que la búsqueda de anticuerpos antes y después de la cirugía es de máxima importancia. La presencia de estos anticuerpos parece identificar pacientes con mayor riesgo de presentar TIH. Una vez que se sospecha el diagnóstico debe interrumpirse en forma inmediata la administración de HNF y de heparinas de bajo peso molecular e iniciarse rápidamente el tratamiento con anticoagulantes alternativos, como los inhibidores directos de trombina (IDT). De hecho, sólo el cese de la terapia con heparina no es suficiente para evitar la trombosis. La warfarina no es una opción adecuada porque puede inducir necrosis.

En cambio, los IDT, la lepirudina, el argatroban y la bivalirudina constituyen estrategias posibles. Los 2 primeros agentes se indican para el tratamiento de la TIH y argatroban se utiliza en pacientes con riesgo de TIH sometidos a intervención coronaria percutánea.

Cirugía cardíaca en pacientes con TIH aguda o subaguda

Los pacientes con TIH aguda o aquellos que presentaron el trastorno recientemente y que todavía tienen anticuerpos en su circulación no deben recibir heparina de nuevo. Las recomendaciones vigentes sugieren, en la medida de lo posible, postergar la cirugía hasta la negativización serológica. Cuando no es posible esperar, una opción posible es administrar IDT como bivalirudina o lepirudina. Esta última droga es una forma recombinante de hirudina, un fuerte anticoagulante natural secretado por las sanguijuelas. La lepirudina se une directamente a la trombina e inhibe su acción, tiene una vida media de 80 minutos pero ésta se eleva en forma considerable en pacientes con insuficiencia renal. Diversos estudios mostraron que la lepirudina se asocia con anticoagulación eficaz durante la cirugía de corazón a expensas de un riesgo considerable de sangrado. Otras complicaciones asociadas con el uso de lepirudina incluyen la necesidad de ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal y la formación de anticuerpos, una situación bastante frecuente que en ocasiones puede motivar una reacción anafiláctica con inyecciones repetidas. La experiencia con argatroban en el contexto de la cirugía cardíaca es menor pero existen indicios de que este agente no sería un anticoagulante eficaz.

Bivalirudina

Es un IDT de acción corta, análogo sintético de la hirudina. Se une en forma directa y con afinidad elevada a la trombina e inhibe su acción. Empero, al ser fragmentada enzimáticamente por la trombina, su acción es reversible. En pacientes con función renal normal, la vida media de bivalirudina es de aproximadamente 25 minutos. La fragmentación proteolítica representa la principal forma de metabolismo; alrededor del 20% se elimina por riñón. Numerosos estudios demostraron la eficacia anticoagulante de este agente. Por ejemplo, en un estudio de 4 312 pacientes con angina inestable, el fármaco redujo en un 22% la incidencia del criterio combinado de análisis -muerte, infarto de miocardio y necesidad de revascularización-; asimismo, el riesgo de sangrado mayor disminuyó en un 62%.

En el estudio más reciente, REPLACE-2, se comparó la eficacia de bivalirudina con el agregado eventual de inhibidor de glicoproteína (GP) IIb/IIIa y heparina con GP IIb/IIIa en más de 6 000 pacientes sometidos a cirugía de derivación coronaria percutánea. Sólo el 7.2% de los primeros debió recibir también inhibidor de GP IIb/IIIa. Ambos esquemas fueron igualmente eficaces en la prevención de eventos isquémicos a los 30 días sin diferencias en la incidencia del parámetro combinado de análisis que contempló mortalidad, infarto de miocardio y necesidad de revascularización. En cambio, el seguimiento al año mostró diferencias absolutas en términos de mortalidad a favor de bivalirudina. El REPLACE-2 también reveló un riesgo significativamente más bajo de sangrado mayor intrahospitalario en los sujetos que recibieron bivalirudina en comparación con los asignados a heparina más inhibidor de GP IIb/IIIa. Un subanálisis de 5 710 pacientes clasificados según la función renal mostró que la bivalirudina es tan eficaz como la heparina más el inhibidor en prevenir la muerte, el infarto o la revascularización a los 30 días, independientemente del compromiso renal.

La bivalirudina se evaluó en 39 pacientes con TIH. La cirugía de derivación coronaria fue eficaz en el 94% de los casos y, aunque se produjeron 4 fallecimientos, ninguno estuvo relacionado con el tratamiento.

En el estudio prospectivo ATBAT se determinó la utilidad de la bivalirudina en el contexto de la cirugía de derivación coronaria en 52 pacientes con riesgo de TIH. El criterio principal de análisis fue la incidencia de sangrado mayor. La droga se administró en dosis de 1 mg/kg por vía intravenosa en bolo seguida de 2.5 mg/kg/hora en infusión de 4 horas o en bolo de 0.75 mg/kg con 1.75 mg/kg/hora durante la intervención y hasta 4 horas después. Los pacientes presentaban mayor riesgo debido a los antecedentes y al diagnóstico reciente de TIH. Se comprobó un índice de eficacia del 96%.

Bivalirudina en cirugía cardíaca

La droga se encuentra en estudio para la anticoagulación de pacientes sometidos a cirugía cardíaca con TIH o con trombosis asociada. En un trabajo reciente se comparó el efecto de bivalirudina y heparina más protamina en 100 pacientes sometidos a OPCAB; no se observaron diferencias entre ambos grupos en la pérdida de sangre en las 12 horas posteriores a la cirugía.

Conclusiones

Los pacientes con riesgo de TIH que deben ser sometidos a cirugía cardíaca requieren protocolos alternativos que no incluyan heparina. Aunque las HNF se asocian con importantes ventajas en la cirugía cardíaca, el tratamiento también se acompaña de efectos negativos múltiples sobre la vasculatura, muchos de los cuales no son reversibles con la administración de protamina. La bivalirudina es una opción promisoria para reemplazar a las HNF en pacientes con TIH. La droga no presenta reacción cruzada con los anticuerpos H-PF4 y se elimina rápidamente, sin que esto dependa de la función hepática y tiene menor influencia de la funcionalidad renal, concluye el autor.

Especialidad: Bibliografía