La Calcineurina Modularía la Función de los Canales de Calcio Gatillados por Voltaje

• AUTOR : Pitt G
• TITULO ORIGINAL : Calcineurin Finds a New Partner in the L-Type Ca2+ Channel
• CITA : Circulation Research 105(1):7-8, Jul 2009
• MICRO : Puede afirmarse que la sobreexpresión de la calcineurina provoca hipertrofia cardíaca. No obstante, no es posible definir si dicha hipertrofia depende de la unión directa de la calcineurina a los canales de calcio gatillados por voltaje.

Entre los mediadores involucrados en las vías de señalización relacionadas con la hipertrofia cardíaca se encuentra la calcineurina. Este agente es una fosfatasa calcio/calmodulina dependiente que se activa en presencia de factores de estrés y utiliza como sustrato al factor nuclear de células T activadas (NFAT). La defosforilación del NFAT es seguida por su translocación al núcleo e incorporación en un complejo de trascripción que aumenta la expresión de genes involucrados en la hipertrofia cardíaca. El conocimiento de los mecanismos responsables de la activación de la calcineurina por parte de los factores estresantes relacionados con la hipertrofia cardíaca es un tema de interés. Dichos mecanismos involucran las mismas vías de señalización relacionadas con la contracción de los miocitos luego del aumento del nivel intracelular de calcio.

En cuanto a los mecanismos responsables de la activación de la vía calcineurina/NFAT existen diferentes hipótesis. En primer lugar se propone que la modulación de la amplitud y la frecuencia de la señal mediada por el calcio desencadenan la activación de la calcineurina, entre otras vías. También se sugiere la existencia de señales locales mediadas por el calcio que activan a la calcineurina y no están vinculadas con las oscilaciones que permiten la contracción de los miocitos. En este último caso, la calcineurina se uniría a los canales de calcio gatillados por voltaje Ca_v1.2 del sarcolema y modularía su función. Esta hipótesis permite sugerir la existencia de microdominios de señalización y comprender mejor las vías de señalización involucradas en la hipertrofia cardíaca.

Es sabido que los canales de calcio Ca_v1.2 y la calcineurina pueden estar colocalizados en las neuronas y en las células del músculo liso vascular, entre otras. En las neuronas, la proteína de anclaje a la quinasa-A AKAP79/150 funciona como andamio para los canales Ca_v1.2 y la calcineurina. Del mismo modo, en las células musculares lisas vasculares, los canales Ca_v1.2 y la calcineurina integran un complejo junto con la proteína quinasa C (PKC) que también requeriría del andamiaje aportado por la AKAP79/150. En ambos casos, el influjo de calcio a través de los canales Ca_v1.2 resulta en la activación de la calcineurina que a su vez activa al NFAT.

Según lo informado por Tandam y colaboradores en trabajos realizados en miocitos, existen sitios específicos de unión para la calcineurina en el Ca_v1.2. No obstante, dichos sitios no tienen la secuencia clásica hallada en muchas proteínas de unión a la calcineurina como el NFAT y la AKAP79/150. Se propone que los canales Ca_v1.2 pueden ser un sustrato de la calcineurina y que dicha fosfatasa revierte la fosforilación provocada por la PKC. Este modelo brinda una perspectiva novedosa para evaluar el mecanismo de acción de la calcineurina.

En miocitos neonatales se observó que la calcineurina modula de manera positiva a los canales Ca_v1.2. No obstante, no fue posible determinar si la calcineurina potenciaba las corrientes de calcio o si el aumento de la amplitud de dichas corrientes era el resultado de la hipertrofia de los miocitos. Según Tandam y colaboradores, la inhibición de la calcineurina resulta en una potenciación inmediata y en cierta medida reversible de las corrientes que atraviesan los canales Ca_v1.2. Dicho efecto inmediato permite sugerir la acción directa de la calcineurina. Debe destacarse que en un estudio reciente se informó que la fosforilación del canal Ca_v1.2 provocada por la PKC resulta en una potenciación de su función y la calcineurina revierte dicha fosforilación. Por lo tanto, los mecanismos de acción que provocan la potenciación de los canales Ca_v1.2 por parte de la calcineurina no son claros.

Puede afirmarse que la sobreexpresión de la calcineurina provoca hipertrofia cardíaca. No obstante, no es posible definir si dicha hipertrofia depende de la unión directa de la calcineurina a los canales Ca_v1.2. Son necesarios estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas sobre las consecuencias de la interacción entre la calcineurina y los canales Ca_v1.2.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología