La Capacidad Productora de Equol Puede Ser un Marcador del Estado Vascular Independiente en Mujeres Posmenopáusicas que Utilizan Tibolona

• AUTOR:Törmälä R, Appt S, Mikkola T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Equol Production Capability Is Associated with Favorable Vascular Function in Postmenopausal Women Using Tibolone; no Effect with Soy Supplementation
• CITA:Atherosclerosis 198(1):174-178, May 2008
• MICRO: La capacidad de producción endógena de equol se asoció con una buena función vascular en mujeres posmenopáusicas en tratamiento con tibolona, pero no se vio afectada por la utilización de suplementos de soja.

Introducción

Los conceptos actuales acerca de los efectos beneficiosos del consumo de soja por su impacto positivo sobre el perfil lipídico y el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) no coinciden con los anteriores. Si bien la soja y sus isoflavonas pueden asociarse con una disminución del riesgo de ECV, no está claro el mecanismo de esta protección. Se postula que podría existir algún otro factor de protección, además del beneficio relacionado con los lípidos. Un mediador importante podría ser el equol, un derivado de las isoflavonas que tendría efectos vasculares beneficiosos. El equol es producido por la flora bacteriana intestinal a partir de la isoflavona daidzeína en parte de la población; esta capacidad se expresa sólo luego de consumir soja. Se estima que la capacidad de producir equol puede alterar el metabolismo de los estrógenos, lo que podría afectar la salud vascular.

Los metabolitos de degradación de la tibolona, fármaco muy utilizado para disminuir los síntomas climatéricos, también pueden verse expuestos al equol y a las enzimas que lo generan. Se ha observado que en las mujeres europeas, a diferencia de las estadounidenses, el tratamiento con tibolona se vinculaba con un aumento del grosor de las capas íntima y media de las arterias carótidas. Hasta un 70% de las mujeres posmenopáusicas utilizan algún tipo de suplemento fitoterápico, a menudo sumado al uso de tibolona o de algún otro tipo de terapia hormonal. Los suplementos con soja asociados con el uso de tibolona podrían influir en el estado vascular, por ello los autores evaluaron si la capacidad de producción de equol y estos suplementos se asocian con la función vascular en mujeres posmenopáusicas sanas que reciben tibolona durante un tiempo prolongado.

Métodos

Se reclutaron 110 mujeres posmenopáusicas no fumadoras sanas en tratamiento con tibolona durante más de 3 meses y sometidas a una dieta occidental tradicional. Los criterios de inclusión fueron: examen clínico y pelviano normal, índice de masa corporal (IMC) < 33 kg/m² y no haber recibido antibióticos en los últimos 3 meses.

Se les administró una bebida de soja que contenía 52 g de proteínas de soja y 112 mg de isoflavonas (como aglicona) una vez al día durante una semana. Se tomaron muestras de sangre antes de la administración de la bebida y después de ésta para determinar la concentración de equol. Frente a un aumento de más de 4 veces en la concentración sérica de equol, la mujer era considerada capaz de producir esta sustancia. Sólo 20 mujeres (18%) cumplieron con este criterio y se eligieron otras 20 que no tuvieron aumento en las concentraciones de equol para conformar el grupo de no productoras. El ensayo comenzó luego de 4 semanas de haber completado la selección. Las mujeres de ambos grupos fueron incluidas en orden aleatorio para el tratamiento con soja en polvo o con placebo en polvo mezclado con la comida durante 16 semanas, con un intervalo de descanso de 4 semanas en la mitad del tratamiento. Se tomaron muestras de sangre en ayunas antes de cada período de tratamiento y después de estos para determinar las concentraciones de isoflavonas (genisteína y equol).

La rigidez arterial fue evaluada mediante el análisis de pulso-onda (PWA) en la arteria radial derecha. El aumento del índice aórtico (IA) fue calculado como el incremento de la tensión sistólica aórtica por reflexión de la onda de pulso, expresado como un porcentaje de la presión de pulso aórtica. Como este parámetro es afectado por la frecuencia cardíaca, el índice fue ajustado a una frecuencia de 75 latidos/min.

La función endotelial se evaluó mediante la administración sublingual de 0.5 mg de nitroglicerina (NTG). Se realizó una medición basal del IA y a los 3, 5, 10, 15 y 20 minutos luego de la administración. La NTG causa una vasodilatación máxima independiente del endotelio. Luego de una hora de ingerida la NTG, se administró 2 x 200 microg de salbutamol inhalatorio y se midió el IA a los 5, 10 15 y 20 minutos. El salbutamol hace que se libere óxido nítrico del endotelio, lo que causa una vasodilatación dependiente del endotelio. Se calculó el índice de función endotelial (IFE), que expresa la vasodilatación dependiente del endotelio como un porcentaje de la vasodilatación independiente de éste. Los datos fueron analizados con el programa NCSS.

Resultados

En la determinación basal, no se observaron diferencias entre ambos grupos (productoras y no productoras de equol) en cuanto a la edad, el IMC y el tiempo transcurrido desde la menopausia, como tampoco respecto del tiempo de uso de tibolona. Cuatro mujeres del grupo que recibía soja abandonaron el estudio. La concentración de genisteína durante el suministro de suplemento de soja en las productoras de equol subió de 12.6 a 1 160 nmol/l, y en las no productoras de equol de 40.3 a 1 092 nmol/l, mientras que en el grupo que recibió placebo los valores de genisteína pretratamiento y postratamiento fueron 18.7 y 21.3 nmol/l en las productoras de equol y 35.9 y 30.3 nmol/l en las no productoras, respectivamente.

En la evaluación basal, el IA fue inferior en las productoras de equol (p = 0.01) en comparación con las no productoras, pero la administración de soja o placebo no tuvo efecto. El IA no se asoció con la edad, tampoco con el IMC o con las concentraciones de equol previas a la ingesta de soja.

Asimismo, el IFE fue significativamente mejor en las productoras de equol (p = 0.009) que en las no productoras, antes del estudio. La administración de soja no tuvo efecto en el IFE en ningún grupo. Los autores no hallaron correlación entre el IA y el EFI, ni entre los niveles de genisteína y el IA o el IFE.

Discusión

Los expertos demostraron que las mujeres posmenopáusicas que utilizan tibolona y que son capaces de producir equol tienen una mejor función arterial y endotelial que las que no producen equol. Este hallazgo implica que la capacidad de producir equol puede ser importante para la función vascular en mujeres posmenopáusicas que reciben tibolona. El suplemento de soja no mejoró la función vascular con respecto a las mediciones basales, lo que sugiere que los beneficios del equol serían independientes de la ingesta de soja. La capacidad de producción de equol se asoció con una menor presión arterial en las mujeres posmenopáusicas que usan tibolona.

Los autores fueron más estrictos que otros al fijar el requisito para que una mujer sea considerada capaz de producir equol, ya que consideraron como capacidad productora de esta sustancia un aumento de 4 veces en las concentraciones séricas de este compuesto luego de la administración de soja, lo que podría explicar el hecho de que sólo el 18% de las mujeres hayan entrado en esa categoría, en comparación con otros estudios en los que éstas abarcaban aproximadamente el 30%. El PWA es un método no invasivo, reproducible y válido para evaluar la función endotelial y fue el elegido porque puede combinarse con el uso de NTG o de salbutamol, lo que permite diferenciar entre la vasodilatación dependiente del endotelio y aquella que no depende de éste.

Como es sabido, la rigidez arterial y la disfunción endotelial son signos precoces de aterosclerosis y también predicen la aparición de la enfermedad aterosclerótica, ya que estos cambios pueden ser detectados antes de la aparición de una enfermedad vascular clínicamente evidente. Los autores hallaron que las usuarias de tibolona capaces de producir equol, aun en ausencia de suplementos de soja, tienen arterias de mayor elasticidad que las no productoras. Los estudios que evaluaron el efecto del tratamiento sólo con tibolona en la función vascular no son concluyentes, ya que en algunos casos se observó una resistencia al flujo sanguíneo arterial reducida y en otros no hubo modificaciones. Con respecto al grosor de las capas íntima y media de las arterias carótidas, la tibolona disminuyó este parámetro en algunos pero no en todos los estudios realizados. En cambio, en un ensayo reciente, aleatorizado y controlado con placebo, el uso de tibolona se asoció con un aumento del grosor de las capas íntima y media carotídeas en mujeres europeas, pero no en las estadounidenses. Los resultados de ese estudio indican que la capacidad de producción de equol es un factor vascular favorable, por lo menos en mujeres que utilizan tibolona, pero para saber si este efecto es similar en mujeres que no usan tibolona deben realizarse más investigaciones.

Existen varios mecanismos posibles que podrían explicar el efecto favorable sobre la función vascular observado en las productoras de equol. Por un lado, la flora bacteriana intestinal incide en el metabolismo de los esteroides, por ello los resultados de este estudio podrían relacionarse con las diferencias en la vía de metabolización de la tibolona u otros esteroides sexuales. Por otro, la capacidad de producción de equol podría ser un marcador para otros mecanismos que pueden tener un efecto sobre la función vascular. El fenotipo en los individuos productores de equol ha demostrado ser determinante, principalmente cuando se evaluó el riesgo de cáncer de mama y de próstata. Los autores creen que dicha conexión también podría existir para la salud vascular, por lo menos en mujeres que reciben tibolona.

En este estudio, el suplemento de soja no tuvo efecto sobre la función vascular de las mujeres que recibían tibolona, ya fueran estas productoras o no productoras de equol. Se ha demostrado ya que las isoflavonas de soja mejoran la función endotelial en mujeres posmenopáusicas que no reciben tibolona u otra terapia hormonal, pero estos datos no fueron similares en todos los estudios. En ensayos posteriores con suplementos de soja en los que las pacientes fueron subdivididas entre productoras y no productoras de equol, no se hallaron diferencias. Los resultados contradictorios también podrían explicarse por el tipo de producto (soja o isoflavonas de soja), la duración del tratamiento o las diferencias en la población estudiada. Los autores destacan que realizaron este estudio en mujeres con tratamiento de tibolona de larga duración y que los resultados no pueden ser extrapolados a las mujeres que no usan tibolona.

En conclusión, las mujeres posmenopáusicas que utilizan tibolona y que son definidas como productoras de equol presentan mejor función vascular en comparación con las no productoras de equol. El suplemento de soja no mejoró la función vascular en las productoras ni en las no productoras de equol. La capacidad productora de equol parece ser un determinante independiente de la salud vascular en mujeres que utilizan tibolona. Son necesarios más estudios para evaluar el efecto en mujeres sin tratamiento con tibolona.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología