La Combinación de Amlodipina más Valsartán Representa una Excelente Estrategia de Terapia Antihipertensiva

• AUTOR:Schrader J, Salvetti A, Brunel P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:The Combination of Amlodipine/Valsartan 5/160 mg Produces Less Peripheral Oedema than Amlodipine 10 mg in Hypertensive Patients not Adequately Controlled with Amlodipine 5 mg
• CITA:International Journal of Clinical Practice 63(2):217-225, Feb 2009
• MICRO: En los pacientes hipertensos que no responden satisfactoriamente a la monoterapia con 5 mg diarios de amlodipina, la terapia combinada con amlodipina más valsartán en dosis de 5 mg y de 160 mg, respectivamente, sería una excelente alternativa terapéutica.

Introducción

La hipertensión arterial ocasiona daño cardiovascular y de otros parénquimas. Numerosos estudios revelaron que el control adecuado de la presión arterial reduce significativamente la morbilidad y la mortalidad; sin embargo, y a pesar de que se dispone de numerosos fármacos para lograr este objetivo, la presión arterial rara vez se controla correctamente. Por ejemplo, en un estudio se comprobó que sólo el 31% al 63% de los pacientes de los países desarrollados logran cifras de presión arterial por debajo de 140 y de 90 mm Hg. La eficacia y la tolerabilidad de los tratamientos sin duda están relacionadas con este fenómeno, añaden los expertos.

En los enfermos con hipertensión leve, la monoterapia suele ser suficiente. En los pacientes que responden al tratamiento pero en quienes las cifras de presión no son las deseadas, una opción es incrementar la dosis del agente utilizado. Sin embargo, con muchos fármacos antihipertensivos esta estrategia no es posible por la aparición de efectos adversos, con lo cual se complica la adhesión al tratamiento. En estos casos, el mejor abordaje consiste en la combinación de agentes con mecanismos de acción diferentes pero complementarios. Más aún, la utilización de un único preparado que combine dosis fijas de ambos fármacos simplifica notoriamente el cumplimiento de la terapia.

La amlodipina, señalan los autores, es un antagonista de los canales de calcio y es una de las drogas antihipertensivas más utilizadas en todo el mundo. Muchos grupos consideran que es uno de los agentes más eficaces en enfermos hipertensos. Sin embargo, el uso de amlodipina se asocia con mucha frecuencia con la aparición de edemas periféricos, especialmente cuando se la utiliza en dosis altas. Una alternativa posible en este sentido es la combinación de dicha droga con un bloqueante altamente selectivo de los receptores de angiotensina II, como por ejemplo el valsartán. Este fármaco compensa la dilatación arteriolar asociada con la amlodipina e induce dilatación de las vénulas con lo cual disminuye el pasaje de líquidos hacia los tejidos. Un trabajo reveló que la combinación de amlodipina más valsartán se vincula con un mayor efecto antihipertensivo respecto de cada uno de los agentes por separado. En este estudio los autores analizaron la falta de inferioridad de la combinación de amlodipina más valsartán (A/V) en dosis de 5 y de 160 mg, respectivamente, respecto de la amlodipina en dosis de 10 mg por día (A10), en términos de eficacia antihipertensiva, y compararon la frecuencia de aparición de edemas periféricos en cada grupo, en enfermos con hipertensión no controlada durante el tratamiento con 5 mg diarios de amlodipina.

Métodos

El estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos evalúa la eficacia de la A/V y de la A10 en pacientes con hipertensión esencial. La investigación se llevó a cabo en 148 centros de 12 países entre enero y noviembre de 2007. El estudio abarcó un período a simple ciego de 4 semanas de duración durante el cual los enfermos fueron tratados con 5 mg diarios de amlodipina, seguido de una fase de 12 semanas de terapia a doble ciego. Al final de la primera fase, los enfermos en los que no se logró el control esperado de la presión arterial sistólica fueron aleatoriamente asignados a A/V o a A10 durante 8 semanas. Al final de la octava semana, los pacientes del grupo A/V continuaron con el mismo esquema de terapia, mientras que los que inicialmente fueron tratados con A10 pasaron al tratamiento combinado por otras 4 semanas. Los fármacos debían ingerirse una vez por día por la mañana, independientemente de las comidas. Tanto al inicio como en las visitas posteriores se efectuaron controles de la presión arterial sistólica y diastólica (PAS y PAD, respectivamente) en posición sentada.

El estudio abarcó hombres y mujeres de 55 años o más con hipertensión arterial sistólica esencial (PAS entre 140 y 160 mm Hg). Se excluyeron los enfermos con PAS de más de 180 mm Hg o con PAD superior a los 110 mm Hg durante las primeras 4 semanas del estudio, los pacientes con hipertensión secundaria, los sujetos con enfermedad cerebrovascular, renal, hepática o pancreática y aquellos con diabetes tipo 1 o con diabetes tipo 2 no controlada. Uno de los parámetros combinados de análisis fue la modificación en la PAS desde el inicio hasta la semana 8. Los parámetros secundarios de evaluación incluyeron los cambios en la PAS y en la PAD, el índice de control de la PAS (por debajo de 130 mm Hg), el índice global de control (presión arterial por debajo de los 140 y los 90 mm Hg en los enfermos no diabéticos y por debajo de los 130 y los 80 mm Hg en los sujetos con diabetes) y el índice de respuesta de la PAS (inferior a los 130 mm Hg o al menos 20 mm Hg por debajo de las cifras basales) en las semanas 4, 8 y 12 en cada grupo de tratamiento. Otra variable secundaria de análisis fue la aparición de edemas periféricos, evaluada en cada control, hasta la octava semana. Se consideró el porcentaje de enfermos con edema leve, moderado y grave en cada grupo de tratamiento. Cuando la intensidad del edema se modificó a lo largo del tiempo, se consideró el evento de mayor gravedad. También se registró la cantidad de enfermos en quienes los edemas periféricos remitieron hacia la semana 12, después del cambio de A10 a A/V en la octava semana o al permanecer con la terapia combinada. Se tuvieron en cuenta otros eventos no deseados, los signos vitales, los parámetros de laboratorio y los hallazgos electrocardiográficos.

Todos los análisis estadísticos se realizaron con pruebas de no inferioridad (para lo cual fue necesaria una muestra de 458 pacientes por grupo). El análisis de eficacia se efectuó en la población con intención de tratar. Para la variable de eficacia primaria (modificación en la PAS) se aplicó un modelo ANCOVA.

Resultados

Un total de 1 521 pacientes ingresó en la fase a simple ciego de tratamiento con 5 mg diarios de amlodipina, durante 4 semanas. En conjunto, 1 183 enfermos fueron aleatoriamente asignados a la terapia a doble ciego con A/V (n = 592) o con A10 (n = 591), 1 033 de los cuales completaron la investigación. El índice de finalización del protocolo fue mayor en el grupo de A/V (94.1%) en comparación con los enfermos tratados con A10 (80.5%). El índice de interrupción por efectos adversos fue más alto entre los pacientes asignados a A10 (14.2%) respecto de los tratados con A/V (2.5%).

La edad promedio de los enfermos fue de 65.5 años en los dos grupos de tratamiento; la mayoría era caucásica. Después de las 4 semanas de tratamiento con amlodipina en dosis de 5 mg por día, la PAS promedio y la PAD promedio fueron de 143.9 mm Hg y 83.8 mm Hg, respectivamente. Los dos grupos fueron comparables en términos de edad, sexo, origen étnico, índice de masa corporal, cifras de presión arterial y presencia de diabetes. Igualmente, no se registraron diferencias importantes en la medicación antihipertensiva antes del estudio entre los enfermos de los dos grupos.

La reducción de la media del mínimo cuadrado (least square mean [LSM]) de la PAS que se logró con la A/V no fue inferior a la que se alcanzó con la A10 (-8.01 comparada con -5.95; p < 0.001 para la falta de inferioridad y p = 0.002 en el análisis de superioridad). El control de la PAS que se logró con el tratamiento combinado fue mejor que el alcanzado con la terapia aislada con amlodipina a la cuarta semana (p < 0.001) y a la octava semana (p = 0.019), y similar después del pasaje de A10 a A/V en la semana 12 (p = 0.162). La presión arterial deseada se logró en un porcentaje más alto de pacientes tratados con la combinación A/V, respecto de los que sólo recibieron amlodipina. El índice de respuesta en términos de la PAS fue mayor en los individuos que recibieron ambos fármacos en comparación con los que fueron tratados únicamente con amlodipina en las semanas 4 y 8; el índice de respuesta fue similar después del pasaje de A10 a A/V (p = 0.347).

El edema periférico fue el efecto adverso más frecuente durante el estudio; fue significativamente más común entre los enfermos que recibieron 10 mg diarios de amlodipina (31.5%) respecto de los sujetos asignados a A/V (7.3%). La gravedad del edema también fue mayor en el primer grupo (leve: 17.6% respecto de 5.9%; moderado: 10.3% respecto de 1.2% y grave: 3.6% comparado con 0.2%, respectivamente).

El tratamiento combinado ocasionó significativamente menos edema periférico que la amlodipina hasta la semana 8, inclusive. La incidencia de este efecto disminuyó en los dos grupos de tratamiento entre las semanas 8 y 12. Sin embargo, esta reducción fue más pronunciada en los pacientes que cambiaron el tratamiento con A10 a A/V (31.1% en la semana 8 y 14.2% en la semana 12) respecto de los que continuaron con la terapia con los dos fármacos, hasta la semana 12 (6.6% en la semana 8 y 4.9% en la semana 12). En más de la mitad de los enfermos, el pasaje de A10 a la terapia combinada se asoció con la desaparición de los edemas periféricos. Asimismo, la remisión de los edemas hacia la semana 12 fue mayor en quienes pasaron de A10 a A/V comparados con los que recibieron A/V durante toda la investigación (55.6% y 41.7%, respectivamente).

Los dos esquemas de tratamiento se toleraron bien. La incidencia global de efectos adversos fue del 55.7% en el grupo A10 y del 43.9% en el grupo A/V. Las cefaleas fueron el efecto no deseado más frecuente después de considerar los edemas periféricos. También fue más común en los enfermos que recibieron amlodipina (3.2%) respecto de los asignados a la terapia combinada (2.2%). La frecuencia de otros efectos adversos fue semejante entre los grupos.

Las manifestaciones no deseadas fueron la causa más común de interrupción prematura del estudio (2.5% en el grupo A/V y 14.2% en el grupo A10); los edemas periféricos fueron el efecto adverso que con mayor frecuencia motivaron el cese prematuro de la investigación (1% en el grupo de A/V y 11.5% en el grupo de A10). Las cefaleas ocasionaron la interrupción del estudio en el 0.2% y en el 0.5% de los enfermos, respectivamente. El 1.9% de los pacientes del grupo A/V y el 1.4% de los asignados a A10 presentaron efectos no deseados graves; sin embargo, ninguno de ellos se consideró relacionado con el tratamiento. Los parámetros de laboratorio no se modificaron significativamente en ninguno de los participantes.

Discusión

La amlodipina es un fármaco antihipertensivo muy eficaz. Sin embargo, en los enfermos que no responden a ésta, el aumento de la dosis suele verse limitado por la aparición de efectos adversos, principalmente edemas periféricos. En este estudio se analiza la eficacia y la seguridad de la amlodipina en dosis de 10 mg como monoterapia y de esta droga en combinación con el valsartán (5 mg y 160 mg, respectivamente), en los pacientes que no respondieron satisfactoriamente a la amlodipina, en dosis de 5 mg por día. Entre los sujetos asignados a terapia combinada (con dosis más bajas de amlodipina), un mayor porcentaje logró las cifras deseadas de presión arterial. Por lo tanto, el agregado de valsartán a la amlodipina sería una alternativa muy útil para los pacientes que no toleran dosis más altas de esta última. El edema periférico inducido por la amlodipina obedece a la dilatación arteriolar o precapilar, sin dilatación de las vénulas o de la circulación poscapilar. Como consecuencia, hay extravasación de fluidos en el tejido adyacente. El agregado del valsartán, añaden los autores, ocasiona dilatación de los vasos venosos de capacitancia y normalización de la presión intracapilar. En conclusión, los hallazgos de la investigación actual sugieren que en los pacientes hipertensos que no logran el control de la presión arterial con amlodipina como monoterapia, la adición de valsartán a una dosis más baja de esta fármaco se asocia con una eficacia antihipertensiva similar pero con una menor incidencia de edemas periféricos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica