La Combinación de Antihistamínicos y Antagonistas de los Receptores de Leucotrienos Podría ser de Ayuda en Pacientes con Rinitis Alérgica

• AUTOR: Van Hoecke H, Vandenbulcke L y Van Cauwenberge P
• TITULO ORIGINAL: Histamine and Leukotriene Receptor Antagonism in the Treatment of Allergic Rhinitis
• CITA: Drugs 67(18):2717-2726, 2007

La rinitis alérgica (RA), una de las enfermedades más comunes, obedece a un proceso inflamatorio en la mucosa nasal, mediado por una reacción de hipersensibilidad tipo 1 (por IgE). El prurito, los estornudos y la rinorrea son algunos de los síntomas habituales de la RA.

Clásicamente, la RA se clasificó en perenne o estacional; sin embargo, en los últimos años se comprobó que este esquema no es aplicable a todos los pacientes ni en todas las regiones, ya que los pólenes (típicos alérgenos estacionales) pueden ocasionar síntomas persistentes en varias partes del mundo, mientras que los síntomas atribuibles a alérgenos perennes pueden no estar presentes todo el año. La mayoría de los pacientes, agregan los autores, tiene sensibilización a más de un alérgeno. Por estos motivos, el grupo de trabajo del Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) propuso la clasificación de la RA en intermitente o persistente según la duración de los síntomas. La RA no es una enfermedad grave pero ocasiona deterioro importante de la calidad de vida y gasto significativo en el sistema de salud. En las últimas 4 décadas, la prevalencia de RA aumentó considerablemente; en la actualidad se considera que afecta al 25% de la población general. La RA puede ser causa de trastornos del sueño y también asociarse con varias enfermedades, entre ellas, sinusitis crónica, asma, poliposis nasal, otitis media e infección respiratoria.

Aunque existe una predisposición genética para la aparición de las enfermedades alérgicas, los factores genéticos no pueden explicar el aumento en la prevalencia de la enfermedad que se detectó en los últimos años. En cambio, es posible que una combinación de elementos ambientales (influencias perinatales, exposición a alérgenos, exposición a microbios en los primeros años de vida, dieta y polución ambiental) contribuya significativamente a los cambios epidemiológicos. De hecho, añaden los autores, la respuesta de cada sujeto es la consecuencia de la interacción entre los factores genéticos y ambientales. El tratamiento farmacológico representa un pilar esencial en la terapéutica de los pacientes con RA y, en este contexto, los antihistamínicos y los antileucotrienos cumplen un papel trascendente, ya que ambos mediadores participan activamente en la reacción alérgica, a través de su interacción con receptores específicos.

Antihistamínicos

Papel de la histamina en la RA

Desde la década del 20 se sabe que la histamina es un importante mediador de las reacciones alérgicas. Sin embargo, recién en 1966 -con el descubrimiento del receptor H₁– se comprendió mejor el papel de la histamina. Posteriormente se identificaron otros 3 tipos de receptores (H₂, H₃ y H₄) que participan en diversas funciones fisiológicas.

La histamina es el principal mediador de la reacción inflamatoria temprana que sigue a la estimulación con un alérgeno. Sin embargo, también participa en la reacción inflamatoria tardía. Es liberada por las células cebadas y los basófilos después de la unión de la IgE de superficie con el antígeno específico. La histamina es responsable de la secreción nasal y de la extravasación de proteínas plasmáticas; también ocasiona estornudos y prurito. La histamina ejerce una acción directa sobre las glándulas, los vasos y los nervios; aumenta la adhesión de los leucocitos al endotelio y eleva la producción de citoquinas, de moléculas de adhesión y de antígenos de histocompatibilidad clase II.

Mecanismo de acción, clasificación, efectos farmacológicos y seguridad de los antagonistas de los receptores H₁ de histamina (anti-H₁)

Los anti-H₁ actúan como agonistas inversos ya que estabilizan el receptor en su conformación inactiva. Se asocian con mejoría rápida de los síntomas de la RA y, cuando se los administra por vía oral, también alivian los síntomas oculares.

En los últimos años se prestó gran atención al papel antiinflamatorio y antialérgico de los anti-H₁, tal vez atribuible a la menor liberación de mediadores inflamatorios de las células cebadas y basófilos. Asimismo, al inhibir la expresión del factor nuclear κB de transcripciσn, bloquean la sνntesis de numerosas citoquinas, quimioquinas y moléculas de adhesión. Sin embargo, añaden los autores, muchas de las actividades antiinflamatorias sólo se constataron in vitro y con dosis de anti-H₁ muy superiores a las que se utilizan en la práctica.

Una de las clasificaciones de los anti-H₁ se basa en su función y en el perfil de seguridad: primera, segunda y tercera generación. Los anti-H₁ de primera generación (clorfeniramina, hidroxicina y clemastina, entre otros) tienen escasa selectividad por los receptores H₁ y son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. Este fenómeno explica los efectos sobre el sistema nervioso central -sedación y acción anticolinérgica-. Los anti-H₁ de primera generación se absorben y metabolizan rápidamente de forma tal que deben ingerirse 3 a 4 veces por día.

En las últimas 2 décadas se desarrollaron fármacos con un mejor perfil de tolerancia: los anti-H₁ de segunda generación. Estos agentes son más eficaces y tienen un efecto más rápido y más sostenido. Además, por su incapacidad de pasar al sistema nervioso central, el efecto sedante es mínimo o nulo. Sin embargo, algunos agentes de este grupo, por ejemplo la cetirizina y la azelastina, pueden ocasionar sedación sustancial.

Los anti-H₁ de primera generación y muchos de los de segunda generación son metabolizados por el sistema enzimático del citocromo P450 y por ello cabe la posibilidad de que se produzcan interacciones farmacológicas, en ocasiones, importantes. La cardiotoxicidad no es un efecto de clase pero algunos fármacos (astemizol y terfenadina) son particularmente riesgosos en este sentido.

Por su parte, los anti-H₁ de tercera generación son metabolitos o enantiómeros de los anti-H₁ de primera o de segunda generación (levocetirizina, fexofenadina, desloratadina). No obstante, un panel de expertos concluyó recientemente que debido a las características de estos fármacos, ninguno puede considerarse un verdadero anti-H₁ de tercera generación. Los anti-H₁ tópicos (para uso intranasal o intraocular) también son útiles en el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica. Comienzan a actuar rápidamente; sin embargo, el efecto sólo se observa en el sitio de aplicación y deben administrarse dos veces por día. Un efecto adverso común es el gusto amargo que se percibe después de su colocación.

Eficacia de los anti-H₁ en el tratamiento de la RA

Muchos trabajos controlados y aleatorizados demostraron la eficacia y la seguridad de los anti-H₁ de primera y segunda generación en pacientes con RA. Estos fármacos reducen la rinorrea, los estornudos y el prurito nasal; en cambio, la congestión nasal mejora mucho más con los corticoides intranasales.

Los anti-H₁ por vía oral o nasal son más eficaces que las cromonas tópicas; los anti-H₁ por vía oral se consideran igual de eficaces que los antileucotrienos en términos de mejoría sintomática y de la calidad de vida. La elección de un determinado agente debe basarse en su perfil de seguridad y en las preferencias del paciente. Las pautas de la ARIA establecen que los anti-H₁ representan la terapia de primera línea para el tratamiento de la RA y de la conjuntivitis alérgica asociada. En este contexto, los anti-H₁ de segunda generación son los fármacos más adecuados.

Antagonistas de los leucotrienos

Papel de los leucotrienos en la RA

Los leucotrienos (LT) integran una familia de mediadores inflamatorios lipídicos. Son metabolitos del ácido araquidónico y se forman a partir de los fosfolípidos de la membrana celular. Incluyen el LTB4, que actúa como una molécula quimiotáctica para los polimorfonucleares, y el LTC4, LTD4 y LTE4 que atraen eosinófilos. Los LT son producidos por numerosas células, entre ellas, células cebadas, basófilos, eosinófilos, monocitos y macrófagos, células dendríticas y linfocitos T.

Los LTC4, D4 y E4 se denominan cisteinil LT (Cis-LT); actúan sobre 2 tipos de receptores de Cis-LT: tipo 1 y tipo 2. Numerosos estudios revelaron que en el fluido nasal de pacientes con RA hay mayor concentración de Cis-LT. Durante la primera fase de la reacción inflamatoria en respuesta a un alérgeno, los basófilos y las células cebadas sintetizan Cis-LT. En la fase tardía, los eosinófilos y los macrófagos producen Cis-LT. Los Cis-LT ocasionan aumento de la permeabilidad vascular, mayor producción de moco y de secreciones, estimulación neuronal, contracción del músculo liso y proliferación de las células inflamatorias. Además, los LT modulan la formación de muchos otros mediadores inflamatorios. Es por ello que la inhibición de los LT surgió como una interesante alternativa de tratamiento para los trastornos alérgicos.

Mecanismo de acción y seguridad de los antagonistas de los LT

Los antagonistas de los LT inhiben la síntesis de estos mediadores al inhibir la 5-lipooxigenasa (zileutón) o al bloquear los receptores de los Cis-LT en las células blanco (montelukast, pranlukast y zafirlukast). Si bien estos fármacos cumplen un papel indudable en el tratamiento del asma, cada vez es mayor el interés por su posible uso en pacientes con RA. Los antagonistas de los LT se absorben rápidamente, sufren un metabolismo hepático y se excretan principalmente por la bilis. Como clase de fármacos, habitualmente son bien tolerados. Los efectos adversos más comunes incluyen la cefalea, el dolor abdominal, la erupción cutánea, el angioedema, la eosinofilia pulmonar y las artralgias. Aunque se suscitó cierta preocupación por la posibilidad de que los antagonistas de los LT pudieran inducir el síndrome de Churg-Strauss en pacientes asmáticos, los estudios más recientes no confirman esta teoría; en estos casos, el síndrome obedecería a la interrupción del tratamiento con corticoides. En otras palabras, los antagonistas de los LT podrían desenmascarar un síndrome existente de antemano.

El zafirlukast y el zileutón son inhibidores selectivos del CYP; en cambio, el montelukast no se asocia con interacciones farmacológicas importantes cuando se lo utiliza en las dosis recomendadas. La vida media de eliminación del montelukast es de 5 horas; se lo administra 1 vez por día en dosis de 10 mg en adultos, 5 mg en niños de 6 a 14 años y 4 mg en pacientes de 2 a 5 años.

Eficacia de los modificadores de los LT en la RA

La mayoría de los estudios evaluó la utilidad del montelukast, en comparación con placebo, con anti-H₁ o con corticoides intranasales (CIN). En el análisis combinado de 3 estudios controlados en pacientes con RA estacional, el montelukast mejoró considerablemente los síntomas de la RA y del asma. Otro trabajo, en pacientes con RA perenne también reveló mejoría importante de las manifestaciones clínicas. En conjunto, la información sugiere que los antagonistas de los LT son igual de eficaces que los anti-H₁, aunque menos útiles que los CIN.

Combinación de antagonistas de los LT y de anti-H₁

La histamina y los LT son 2 de los principales mediadores en las enfermedades alérgicas y de allí la posibilidad de que la combinación de ambos tipos de fármacos pueda ser de gran utilidad. En una investigación, la combinación de montelukast más loratadina se asoció con mejoría importante de los síntomas de la RA en comparación con cada una de las drogas por separado. Lo mismo sucedió en un estudio en el que se evaluó la eficacia del montelukast más cetirizina. Sin embargo, el aerosol nasal con propionato de fluticasona sería más eficaz que cualquiera de las estrategias previamente señaladas.

Conclusión

La información disponible hasta la fecha sugiere que el uso simultáneo de un antagonista de LT y de un anti-H₁ podría ser de mayor utilidad que la utilización de cada uno de los fármacos por separado. Sin embargo, los CIN parecen ser la estrategia más eficaz en pacientes con RA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología