La Combinación de Bazedoxifeno más Estrógenos Conjugados Puede Ser una Opción Promisoria para el Tratamiento de los Síntomas Menopáusicos

• AUTOR : Levine J
• TITULO ORIGINAL : Treating Menopausal Symptoms with a Tissue-Selective Estrogen Complex
• CITA : Gender Medicine 8(2):57-68, Abr 2011
• MICRO : Los datos de los estudios en fase III demostraron la eficacia de los complejos estrogénicos con selectividad tisular que contienen bazedoxifeno a 20 mg y estrógenos conjugados a 0.45 o 0.625 mg para el tratamiento de los síntomas menopáusicos (alivio significativo de los sofocos y la atrofia vulvovaginal, con protección endometrial), con buena tolerabilidad y excelente perfil de seguridad general.

Introducción

La disminución en los niveles de estrógenos en la menopausia provoca principalmente síntomas vasomotores y atrofia vulvovaginal. Los cambios vasomotores causan los sofocos en el 60% al 90% de las mujeres y pueden alterar las actividades cotidianas y el sueño. Si bien los sofocos son más frecuentes al comienzo de la menopausia, pueden persistir hasta 6 a 10 años en el 26% de los casos e, incluso, el 15% y 9% de las mujeres de 66 y 72 años, respectivamente, pueden experimentarlos. La atrofia vulvovaginal aumenta en frecuencia con el número de años de menopausia. Además, la pérdida de masa ósea asintomática sucede en los primeros años de menopausia y aumenta el riesgo de fracturas en etapas posteriores.

La terapia actualmente más utilizada para los sofocos y la atrofia vulvovaginal es la hormonal basada en estrógenos orales y transdérmicos solos y estrógenos más progestágenos. Los estrógenos en bajas dosis administrados localmente en forma de cremas, anillos u óvulos pueden ser útiles para los síntomas de atrofia vulvovaginal. Para los síntomas vasomotores se cuenta, también, con tratamientos no hormonales, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), anticonvulsivos como el gabapentín y antihipertensivos como la clonidina. Los estrógenos y la terapia combinada de estrógenos más progestágenos permitieron preservar la densidad mineral ósea (DMO) y reducir el riesgo de fracturas. La terapia estrogénica fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. para la prevención de la osteoporosis, pero no para su tratamiento. La FDA recomienda la terapia estrogénica para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica solo en las mujeres con un riesgo significativo de osteoporosis. En las mujeres con sofocos y osteopenia en etapas iniciales de la menopausia constituyen una opción excelente para el alivio sintomático y la prevención de la pérdida de masa ósea. Las alternativas a la terapia hormonal para la prevención o tratamiento de la osteoporosis comprenden bisfosfonatos, calcitonina, teriparatida, denosumab y moduladores selectivos del receptor estrogénico (MSRE), además de las modificaciones del estilo de vida con ingesta de calcio y vitamina D, ejercicios que soportan peso y dejar de fumar. En esta reseña, se analizan las limitaciones de las terapias actuales; mientras que se evalúan nuevos tratamientos, específicamente, los complejos estrogénicos con selectividad tisular (CEST).

Limitaciones de las terapias actuales en la menopausia

Cuando se indica terapia estrogénica en mujeres menopáusicas con el útero intacto, debe agregarse un progestágeno con el fin de evitar los efectos de hiperplasia endometrial y riesgo de cáncer de endometrio asociados con los estrógenos solos. Sin embargo, se describieron efectos adversos con los progestágenos como sensibilidad mamaria, hinchazón, fatiga y depresión. Las terapias hormonales basadas en estrógenos son de primera línea para los síntomas vasomotores moderados a graves. La eficacia de los tratamientos no hormonales como ISRS, IRSN, gabapentín y clonidina es inferior a los estrógenos. Los fitoestrógenos como la soja, que tienen actividad estrogénica débil, no son muy eficaces para los síntomas vasomotores. En cambio, las formulaciones estrogénicas locales son útiles para los síntomas de atrofia vulvovaginal, pero no disminuyen los síntomas vasomotores o el riesgo de osteoporosis. Los bisfosfonatos solo tienen beneficios para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Los MSRE como el raloxifeno también son eficaces en la prevención y tratamiento de la osteoporosis, tienen efectos neutros sobre el endometrio, positivos sobre las mamas (reducción del cáncer de mama) y ninguno sobre la atrofia vaginal o los sofocos e, incluso, en algunos casos pueden exacerbar estos últimos. Además, el raloxifeno se asoció con un incremento en 2 veces en los eventos tromboembólicos venosos, al igual que los estrógenos orales.

Nuevos tratamientos: CEST

La terapia ideal para la menopausia es aquella capaz de aliviar los síntomas vasomotores y vulvovaginales, evitar las fracturas, con efectos cardiovasculares neutros o beneficiosos, sin estímulo de la mama o del endometrio. Para este fin, se elaboraron nuevos agentes, como los CEST que combinan un MSRE con 1 estrógeno o más con el objetivo de lograr un perfil clínico más favorable dadas las actividades selectivas tisulares de sus componentes. Un CEST ideal debe tener los efectos positivos de los estrógenos para el alivio de los sofocos y la atrofia vulvovaginal y el mantenimiento de la masa ósea; así como las ventajas de los MSRE en la protección del endometrio y la mama de la estimulación estrogénica.

Recientemente, se publicaron estudios que evaluaron los efectos clínicos de un CEST que contiene bazedoxifeno (BZO) y estrógenos conjugados (EC). El autor revisó los resultados de los ensayos de fase III denominados en conjunto como SMART (Selective Estrogen Menopause and Response to Therapy). Estos estudios demostraron que el CEST que contiene BZO/EC alivia los síntomas vasomotores y la atrofia vulvovaginal; mientras que mantiene la masa ósea, con un buen perfil de seguridad y tolerabilidad.

El estudio más grande (3 397 mujeres posmenopáusicas con útero intacto, media de la edad de 56 años, índice de masa corporal promedio de 25.8 Kg/m2, 80% de raza blanca, 8 años en promedio del último período menstrual) y más prolongado (2 años) fue el SMART-1, que fue aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo y raloxifeno. Después de 12 y 24 meses de tratamiento, la incidencia de hiperplasia endometrial con BZO 20 o 40 mg/EC 0.45 o 0.625 mg fue inferior al 1%. No se observaron casos de hiperplasia endometrial a los 12 meses en los grupos que recibieron BZO 40 mg/EC 0.625 mg, BZO 20 o 40 mg/EC 0.45 mg, raloxifeno a 60 mg o placebo. La dosis más baja de BZO, 10 mg, no evitó la hiperplasia endometrial cuando se asoció con EC a 0.45 o 0.625 mg. La dosis más baja eficaz de BZO para evitar la hiperplasia endometrial es de 20 mg con iguales dosis de EC. En el SMART-1, también se evaluó como criterio secundario el número y gravedad de los sofocos en un subgrupo de 216 mujeres con síntomas moderados a graves al inicio (7 o más por día o 50 o más por semana). Todas las dosis de BZO/EC redujeron el número de sofocos a las 12 semanas con respecto a los niveles iniciales (disminución entre el 52% y el 86% con respecto al 17% con placebo). La reducción más sustancial se observó en los grupos que recibieron BZO a 10 o 20 mg. La gravedad de los sofocos se redujo significativamente con BZO 10 o 20 mg/EC 0.45 o 0.625 mg, pero no con la dosis de BZO de 40 mg. El efecto de la combinación BZO/EC sobre la atrofia vulvovaginal también fue un criterio secundario de valoración en el SMART-1 en un grupo de 1 867 mujeres con 5% o menos de células superficiales. La dosis de BZO 10 o 20 mg/EC 0.45 o 0.625 mg fue significativamente más eficaz que el placebo en incrementar el porcentaje de células superficiales e intermedias y disminuir las células parabasales. Con respecto a la osteoporosis, el BZO/EC preservó significativamente la masa ósea en mujeres en etapas iniciales de la menopausia. En el SMART-1, se evaluaron los cambios en la DMO en 2 subgrupos de mujeres: el subgrupo 1 incluyó a 1 454 con más de 5 años de menopausia, un puntaje T de DMO -1 a -2.5 en la columna lumbar o en la cadera total y al menos 1 factor de riesgo adicional de osteoporosis; el subgrupo 2 comprendió a 861 mujeres entre 1 y 5 años de menopausia, con al menos 1 factor de riesgo de osteoporosis. En ambos subgrupos, todas las dosis de BZO/EC produjeron un incremento significativo en la media del porcentaje de cambio ajustado de la DMO en la columna lumbar y la cadera total entre el inicio y los 12 y 24 meses de tratamiento (p < 0.001); mientras que el grupo placebo mostró una disminución. Los aumentos en la DMO tendieron a ser superiores con la dosis más alta de EC (0.625 mg) e inferiores con la dosis más alta de BZO. En comparación con el raloxifeno, todas las dosis de BZO/EC produjeron cambios significativamente superiores en la DMO de la columna lumbar en ambos subgrupos; excepto para la dosis de BZO de 40 mg en las mujeres con más de 5 años de menopausia. También, se constató una disminución significativa en los marcadores de recambio óseo, osteocalcina sérica y telopéptido C en las mujeres tratadas con BZO/EC comparado con placebo y con la mayoría de las dosis evaluadas de BZO/EC con respecto a raloxifeno. No se evaluó el efecto de la combinación BZO/EC sobre la incidencia de fracturas.

En el SMART-2, el criterio principal de valoración fue la eficacia del BZO 20 mg/EC 0.45 o 0.625 mg sobre los sofocos de intensidad moderada a grave en 332 mujeres menopáusicas (media de la edad: 53.4 años, media del índice de masa corporal: 26.2 Kg/m2, 85% de raza blanca y con 4.5 años desde el último período menstrual). A las 4 y 12 semanas, ambas dosis de BZO/EC redujeron significativamente la media del número diario de sofocos con respecto al placebo (p < 0.001). A las 12 semanas, el descenso en el número de sofocos fue del 74% en el grupo de BZO 20 mg/EC 0.45 mg, del 80% en el grupo de BZO 20 mg/EC 0.625 mg comparado con el 51% en el grupo placebo. La media del puntaje de gravedad diaria de los sofocos también disminuyó significativamente con ambas dosis de BZO/EC con respecto al placebo. A la semana 12, significativamente más mujeres tratadas con BZO/EC con ambas dosis (61% y 73%, respectivamente) presentaron una disminución del 75% en la frecuencia de los sofocos en comparación con las asignadas a placebo (27%, p < 0.001).

En el SMART-3, el criterio principal de valoración fue la eficacia de la combinación BZO/EC en el tratamiento de la atrofia vulvovaginal y sus síntomas en 664 mujeres (media de la edad: 56 años, media del índice de masa corporal: 25.3 Kg/m2, más del 90% de raza blanca, 7.5 años desde el último período menstrual). En esta investigación las dosis de BZO 20 mg/EC 0.45 mg y BZO 20 mg/EC 0.625 mg incrementaron significativamente el porcentaje de células superficiales e intermedias y disminuyeron las parabasales a las 12 semanas en comparación con placebo. Ambas dosis disminuyeron significativamente la media del pH vaginal y mejoraron la sequedad vaginal; la dosis de BZO 20 mg/EC 0.625 mg alivió significativamente la gravedad de la mayoría de los síntomas.

Los estudios SMART-2 y SMART-3 evaluaron los parámetros de calidad de vida en las mujeres menopáusicas dado que los sofocos y los síntomas de atrofia vulvovaginal pueden impactar sobre el sueño, la función sexual y la calidad de vida. La reducción significativa en los sofocos y los síntomas de atrofia vulvovaginal con la combinación BZO/EC se asoció con mejoría en los puntajes de diversos cuestionarios que evaluaron los factores que afectan la calidad de vida en la menopausia con respecto al placebo.

Los 3 ensayos SMART evaluaron la seguridad general y la tolerabilidad de la combinación BZO/EC. El perfil de seguridad de BZO/EC en los 3 estudios SMART fue comparable con el placebo. En el SMART-1, la investigación más grande y prolongada de las 3, el riesgo de eventos tromboembólicos fue similar para todas las dosis de BZO/EC con respecto al placebo (0.76 contra 1.56 por 1 000 mujeres/año). La incidencia de efectos adversos cardiovasculares fue baja (< 1%) en todos los grupos de tratamiento, sin diferencias significativas entre ellos. No se evaluó el riesgo de cáncer de mama. Los parámetros de laboratorio mostraron una disminución significativa en el colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad y un aumento en el colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad con todos los regímenes de dosis de BZO/EC. Las tasas de interrupción del tratamiento con la combinación de BZO/EC fueron similares a las del placebo. El sangrado endometrial irregular y la sensibilidad mamaria son los efectos adversos más frecuentes que llevan a la interrupción de la terapia hormonal con estrógenos más progestágenos. Sin embargo, los perfiles de amenorrea y sensibilidad mamaria con la combinación de BZO/EC fueron similares a los del placebo. Hay pocos datos con respecto a la prevención de las fracturas y los efectos cardiovasculares y sobre el riesgo de cáncer de mama a largo plazo con la combinación BZO/EC debido a que no se estudiaron.

Conclusión

Los datos de los estudios de fase III demostraron la eficacia de los CEST que contienen BZO a 20 mg y EC a 0.45 o 0.625 mg para el tratamiento de los síntomas menopáusicos (alivio significativo de los sofocos y la atrofia vulvovaginal, con protección endometrial), con buena tolerabilidad y excelente perfil de seguridad general. La combinación de BZO/EC también preservó la DMO durante pérdida ósea asociada con la menopausia.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología